La noradrenalina è rilasciata quando una serie di cambiamenti fisiologici sono attivati da un evento, che provoca l'attivazione di un'area che nell'uomo si situa neltronco encefalico chiamatalocus ceruleus. Questo nucleo è all'origine della maggior parte delle azioni della noradrenalina nel cervello umano. Ineuroni attivati inviano segnali in entrambe le direzioni dallocus ceruleus lungo diversi percorsi verso varie parti, inclusa lacorteccia cerebrale, ilsistema limbico e ilmidollo.
I neuroni noradrenergici periferici sono neuroni simpatici postgangliari, i cui corpi cellulari sono localizzati all'interno dei gangli simpatici. Ad eccezione della midollare delsurrene, le terminazioni nervose simpatiche contengono tutta la noradrenalina presente nelsistema nervoso periferico.
La maggior parte della noradrenalina presente nelle terminazioni nervose o nelle cellule cromaffini è contenuta all'interno di vescicole. La concentrazione intravescicolare è molto elevata e viene mantenuta grazie a un meccanismo di trasporto garantito da due trasportatori di membrana chiamati VMAT1 e VMAT2. Alcuni farmaci, come lareserpina, bloccano questo trasporto causando la deplezione della noradrenalina della terminazione nervosa.
La depolarizzazione della membrana della terminazione nervosa determina l'apertura dei canali del calcio nelle membrane della terminazione stessa e il conseguente ingresso dicalcio promuove la fusione e il rilascio del contenuto delle vescicole sinaptiche. Il rilascio di noradrenalina può essere prodotto in assenza diesocitosi, mediante farmaci che la spiazzano dalle vescicole.
La liberazione di noradrenalina è controllata da una serie di sostanze che agiscono sui recettori presinaptici. La noradrenalina, agendo sui recettori presinaptici, può regolare la propria liberazione, e anche quella dell'ATP co-rilasciato. Si ritiene che questo sia un evento fisiologico, mediante il quale la noradrenalina rilasciata esercita un effetto inibitorio localizzato sulle stesse terminazioni dalle quali è stata liberata, il cosiddetto meccanismo di feedback auto-inibitorio. Questo meccanismo opera attraverso i recettori α2, che inibiscono l'adenil ciclasi e prevengono l'apertura dei canali del calcio.
Il principale meccanismo alla base della terminazione dell'azione della noradrenalina rilasciata è quello dellaricaptazione del trasmettitore nelle terminazioni nervose noradrenergiche.
Vi sono due meccanismi, chiamatiuptake 1 euptake 2, che corrispondono rispettivamente alla captazione neuronale ed extraneuronale.
L'uptake 1, che porta la noradrenalina dalla sinapsi all'interno del neurone, è un sistema ad alta affinità, relativamente selettivo per la noradrenalina e con una velocità massima di trasporto delle catecolammine relativamente bassa; l'uptake 2, il quale porta l'adrenalina, la noradrenalina e altre sostanze simili (anfetammina,tirammina,efedrina,isoprenalina) dalbottone sinaptico all'interno di specifiche vescicole, è caratterizzato da bassa affinità ma ha una velocità massima di trasporto molto più elevata.
Le catecolammine endogene ed esogene vengono metabolizzate essenzialmente da due classi di enzimi, lemonoamminossidasi (MAO) e lecatecol-O-metiltransferasi (COMT). Le MAO si trovano all'interno delle cellule, legate alla superficie delle membrane mitocondriali. Le MAO trasformano le catecolammine nelle corrispondenti aldeidi, che, a livello periferico, vengono rapidamente metabolizzate dall'aldeide deidrogenasi, formando i corrispondenti acidi carbossilici. La seconda via responsabile della degradazione enzimatica delle catecolammine implica lametilazione di uno dei due ossidrili del gruppo catecolico per dare origine a un derivato metossilico. La COMT è un enzima diffuso che si trova sia nei neuroni sia in cellule non neuronali.
A livello periferico, la terminazione della trasmissione noradrenergica non è determinata in maniera sostanziale né dalle MAO né dalla COMT, in quanto la maggior parte della noradrenalina liberata viene rapidamente captata ad opera dell'uptake 1. Le catecolammine circolanti vengono solitamente inattivate dall'azione combinata diuptake 1,uptake 2 e COMT. L'importanza relativa di questi processi varia in funzione del tipo di catecolammina. La noradrenalina circolante viene infatti rimossa essenzialmente dall'uptake 1, mentre la rimozione dell'adrenalina è imputabile soprattutto all'uptake 2.
Il metabolismo della noradrenalina nel SNC presenta un andamento differente. Il ruolo più importante per la terminazione dell'azione del trasmettitore a livello centrale è rivestito dalle MAO.
Neimammiferi la noradrenalina è rapidamente degradata in varimetaboliti. I principali metaboliti sono:
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L'α-metiltirosina inibisce la tirosina-idrossilasi; lacarbidopa, un derivato idrazinico della DOPA, inibisce laDOPA-decarbossilasi e trova impiego nel trattamento del parkinsonismo.
Lareserpina, a concentrazioni molto basse, blocca il trasporto della noradrenalina e di altre ammine nelle vescicole sinaptiche, legandosi alla proteina di trasporto. La noradrenalina si accumula così nel citoplasma, dove viene degradata dalle MAO. Il contenuto di noradrenalina nel tessuto si riduce progressivamente fino a raggiungere livelli molto bassi e la trasmissione sinaptica viene bloccata.
L'effetto principale dellaguanetidina consiste nell'inibizione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni simpatiche. I farmaci appartenenti a questa classe riducono o aboliscono la risposta dei tessuti alla stimolazione dei nervi simpatici, ma non influenzano gli effetti della noradrenalina in circolo. La guanetidina è accumulata all'interno delle vescicole sinaptiche mediante un trasportatore vescicolare, e agisce interferendo con l'esocitosi vescicolare e spiazzando la noradrenalina dalle vescicole stesse. In questo modo la guanetidina causa una lenta, progressiva e duratura deplezione della noradrenalina nelle terminazioni simpatiche, effetto simile a quello indotto dalla reserpina.
I farmaci più importanti di questo gruppo sono latirammina, l'amfetamina e l'efedrina. La loro azione sui recettori adrenergici è molto scarsa, ma la loro analogia strutturale con la noradrenalina permette il trasporto dall'uptake 1 all'interno delle terminazioni nervose. Una volta all'interno della terminazione, sono accumulate nelle vescicole grazie a un trasportatore vescicolare delle monoammine; questo avviene per scambio con la noradrenalina che viene rilasciata nel citosol. Una parte della noradrenalina citosolica viene degradata dalle MAO, mentre il resto sfugge dalla terminazione stessa attraverso un processo di trasporto mediato dall'uptake 1 per agire sui recettori postsinaptici. Una caratteristica importante degli effetti delle ammine simpaticomimetiche indirette è rappresentata dalla loro capacità di sviluppare tolleranza (anche agli effetti centrali).
Le azioni periferiche delle ammine simpaticomimetiche indirette comprendono broncodilatazione, aumento della pressione arteriosa, vasocostrizione periferica, tachicardia, aumento della forza di contrazione del miocardio e inibizione della motilità gastrointestinale.
La ricaptazione neuronale della noradrenalina libera (uptake 1) è il meccanismo più importante grazie al quale viene terminata la sua azione sui recettori. Molti farmaci inibiscono questo trasporto e di conseguenza aumentano gli effetti sia dell'attività del nervo simpatico sia della noradrenalina in circolo. La classe principale di inibitori dell'uptake 1 è costituita dagliantidepressivi triciclici, quali ladesiprammina (causa tachicardia e aritmie cardiache). Un'altra classe di antidepressivi attivi sulla ricaptazione della Noradrenalina sono iNaRI (Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Noradrenalina), questi possiedono la caratteristica unica di inibire la ricaptazione della Noradrenalina, avendospecificità e selettivita recettoriale altissima, senza agire sui sistemi Istamminergici, Muscarinici e Adrenergici α1 e α2, al contrario deiTriciclici che invece non possiedono questa selettività; unico farmaco attualmente in commercio di questa classe è lareboxetina.
Lacocaina è nota soprattutto per la possibilità di abuso e per la sua attività di anestetico locale (potenzia la trasmissione simpatica, causando tachicardia e aumento della pressione arteriosa).
La struttura molecolare della noradrenalina può essere modificata in modi diversi per dare origine a composti che interagiscano con i vari recettori adrenergici.
Aumentando le dimensioni dei gruppi sostituenti sull'atomo di azoto: si ottengono composti (adrenalina,isoprenalina esalbutamolo) di potenza relativamente superiore come β-agonisti e meno sensibili all'uptake 1 e all'azione delle MAO.
L'aggiunta di un gruppo α-metilico aumenta la selettività nei confronti del recettore α2 e rende i composti resistenti alle MAO.
La rimozione del gruppo -OH dalla catena laterale (dopamina) riduce significativamente l'interazione con i recettori α e β adrenergici.
La modificazione dei gruppi -OH catecolici rende i composti resistenti all'azione delle COMT e all'uptake 1 (salbutamolo).
La rimozione di uno o entrambi i gruppi -OH (tiramina,amfetamina,efedrina) abolisce l'affinità per il recettore, ma mantiene le caratteristiche di ammine simpaticomimetiche indirette, dato che i composti derivati sono substrati dell'uptake 1.
L'allungamento della catena laterale alchilica, con l'inserimento di un gruppo isopropilico legato all'atomo di azoto, e la modifica dei gruppi -OH catecolici (propranololo,oxprenololo) determinano la generazione di potenti antagonisti dei recettori β.
Muscolatura liscia. Tutti i tipi di muscolatura liscia, ad eccezione di quella del tratto gastrointestinale che contiene i recettori adrenergici di tipo, si contraggono in risposta alla stimolazione dei recettori-adrenergici. L'azione più importante si manifesta sulla muscolatura liscia vasale, e particolarmente nei letti vascolari sottocutaneo e splancnico, che si contraggono fortemente. Anche le grandiarterie, levene e learteriole si contraggono, causando una riduzione della perfusione degli organi, un aumento della pressione del ritorno venoso e un aumento delle resistenze periferiche. Tutto ciò contribuisce all'aumento della pressione arteriosa sistolica e diastolica. La stimolazione dei recettori β determina il rilasciamento di buona parte della muscolatura liscia, con un meccanismo che coinvolge un aumento della concentrazione intracellulare dicAMP. L'attivazione dei recettori β2 provoca un potente rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale e gli agonisti selettivi di tipo β2 risultano pertanto molto importanti nel trattamento dell'asma.
Cuore. L'azione sui recettori β1 delle catecolammine determina un potente effetto stimolatorio sul cuore. Sia la frequenza cardiaca (effetto cronotropo) sia la forza di contrazione (effetto inotropo) risultano aumentate, con conseguente marcato aumento della gittata cardiaca e del consumo diossigeno. Le catecolammine possono anche provocare disturbi del ritmo cardiaco, culminanti nellafibrillazione ventricolare.
Metabolismo. Le catecolamine promuovono la conversione dei depositi energetici (glicogeno e grasso) in combustibili prontamente disponibili (glucosio e acidi grassi liberi) e causanoiperglicemia eiperlipidemia. Anche la secrezione diinsulina viene influenzata, prevalentemente in modo inibitorio, attraverso i recettori α2, un effetto che contribuisce ulteriormente all'iperglicemia.
Altri effetti. Il muscolo scheletrico viene influenzato dall'adrenalina tramite la sua interazione con i recettori β2. La forza di contrazione delle fibre muscolari veloci (bianche), viene aumentata dall'adrenalina, particolarmente nel muscolo affaticato, mentre la contrazione delle fibre lente (rosse) viene ridotta. L'adrenalina e altri agonisti β2 provocano inoltre marcatotremore.
Antagonisti non selettivi del recettore α-adrenergico (fenossibenzammina,fentolammina). Questi farmaci provocano una caduta pressoria (determinata dal blocco della vasocostrizione mediata dai recettori α) e ipotensione posturale. La gittata e la frequenza cardiaca sono aumentate, come risposta riflessa alla caduta della pressione arteriosa, mediata dai recettori β.
Antagonisti α1-selettivi (prasozina). Causano un'elevata vasodilatazione e caduta della pressione arteriosa, ma con minore tachicardia riflessa rispetto agli antagonisti non selettivi del recettore α.
Antagonisti α2-selettivi (yohimbina). Hanno effetti vasodilatatori e grazie a questa proprietà sono noti come afrodisiaci.
Uso clinico generale ed effetti indesiderati degli antagonisti α-adrenergici
Gli effetti più importanti si manifestano a carico del sistema cardiovascolare e sulla muscolatura liscia bronchiale. In un soggetto a riposo, il propranololo provoca modeste alterazioni della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa, ma riduce gli effetti dell'esercizio fisico o dell'eccitazione su queste variabili. La tolleranza allo sforzo massimo è considerevolmente ridotta nel soggetto normale, in parte a causa della ridotta risposta cardiaca, e in parte perché la vasodilatazione nel muscolo scheletrico mediata dal recettore β è ridotta.
Un importante effetto dei β-antagonisti è l'azione antiipertensiva. Il meccanismo responsabile di questo effetto è complesso e implica i seguenti eventi:
riduzione della gittata cardiaca;
riduzione della liberazione direnina dalle cellule iuxtaglomerulari renali;
azione centrale che riduce l'attività simpatica.
Molti antagonisti dei recettori β-adrenergici sono provvisti di un effetto antiaritmico sul cuore.
Nei soggetti asmatici un β-antagonista non selettivo può causare grave broncocostrizione, che naturalmente non risponde alle dosi usuali di salbutamolo o di adrenalina.
La noradrenalina, insieme alladopamina, è ritenuta svolgere un importante ruolo nell'attenzione e nella sua focalizzazione. Per i pazienti affetti daDDAI, sostanzepsicostimolanti come le destroanfetamine, ilmetilfenidato e l'Adderall (una mistura non-racemica di salianfetaminici) sono prescritte per supportare l'aumento dei livelli di noradrenalina e di dopamina.
Differenze nel sistema della noradrenalina sono implicate nelladepressione. Gliinibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina sonoantidepressivi che trattano la depressione aumentando la quantità diserotonina e noradrenalina disponibili ai recettoripostsinaptici delcervello. Si hanno prove che il trasportatore della noradrenalina trasporta anche ladopamina, con l'effetto che i SNRI possono anche aumentare la trasmissione didopamina. Questo perché i SNRI lavorano inibendo il riassorbimento, ad esempio evitando che i trasportatori diserotonina e noradrenalina riportino i rispettivineurotrasmettitori nelle vescicole presinaptiche per utilizzi futuri. Se il trasportatore di noradrenalina normalmente "ricicla" anche un po' didopamina, allora i SNRI miglioreranno la trasmissione dopaminergica. Pertanto, gli effetti antidepressivi associati ai crescenti livelli di noradrenalina sono anche in parte o largamente dovuti al concomitante aumento delladopamina (particolarmente nellacorteccia prefrontale).
Altri antidepressivi per esempio alcuniantidepressivi triciclici agiscono ugualmente sulla noradrenalina, in alcuni casi senza agire direttamente su altrineurotrasmettitori.
La noradrenalina è anche usata come vasopressore nei pazienti conipotensione critica. Si introduce per via endovenosa e si lega ai recettori adregenici alfa-1 per provocare lavasocostrizione, e beta-1 per aumentare la pressione e la gittata cardiaca[3].
Viene usata soprattutto per trattare i pazienti insepsi i quali mostrano una percentuale di sopravvivenza superiore a quelli trattati con ladopamina.
^ Olfa Hamzaoui, Jean-François Georger e Jean-Louis Teboul,Early administration of norepinephrine increases cardiac preload and cardiac output in septic patients with life-threatening hypotension, inCritical Care, vol. 2010, n. 14.
