| COX-2 | |
|---|---|
 Modello tridimensionale dell'enzima | |
| Numero EC | 1.14.99.1 |
| Classe | Ossidoreduttasi |
| Nome sistematico | |
| Prostaglandina-endoperossido sintasi 2 | |
| Altri nomi | |
| Ciclossigenasi 2 | |
| Banche dati | BRENDA,EXPASY,GTD, PDB (RCSB PDBPDBePDBjPDBsum) |
| Fonte:IUBMB | |
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| PTGS2 | |
|---|---|
| Gene | |
| Locus | Chr. 1q25.2 |
| Proteina | |
| OMIM | 600262 |
| UniProt | P35354 |
| Enzima | |
| Numero EC | 1.14.99.1 |
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LaCOX-2, abbreviazione percicloossigenasi 2, conosciuta anche comeprostaglandina-endoperossido sintasi 2, è una delle formeisoenzimatiche dellaprostaglandina-endoperossido sintasi, insieme alle altre forme noteCOX-1 e, di più recente scoperta,COX-3.
L'enzima è stato scoperto nel1991 nei laboratori di Daniel Simmons presso laBrigham Young University.[1]
Al contrario dellaCOX-1, che è unenzima costitutivo, quindi sempre presente nell'organismo e necessario per la produzione di derivati dell'acido arachidonico, la COX-2 è sia inducibile, sia costitutiva (a livello di sistema nervoso centrale, rene e intestino).
La COX-2 è presente in un ristretto numero di tipicellulari ed è regolata da specifici eventi stimolatori, rendendo questo enzima responsabile della biosintesi diprostanoidi coinvolti nell'infiammazione.
È stato evidenziato che l'espressione della COX-2 risulta sovraregolata in molte neoplasie. Per di più, uno dei prodotti dell'azione della COX-2 è laprostaglandina H2 che è convertita dall'enzimaPTGES2 inprostaglandina E2 che sembra coinvolto nella progressione di alcune neoplasie.
La COX-2 esiste comeomodimero, dove ognimonomero ha una massa molecolare di circa70 kDa. Lastruttura terziaria equaternaria è quasi identica a quella della COX-1. Ogni subunità ha tre diversi domini strutturali: un cortodominio N-terminale simile a quello dell'EGF; una porzione adalfa elica che lega lamembrana cellulare e undominio C-terminale catalitico. Le COX sonoproteine di membrana monotropiche, il cui dominio che lega la membrana è costituito da una serie di α-elicheamfipatiche con diversi residuiamminoacidiciidrofobici esposto sul lato legante la membrana. Le COX sono enzimi bifunzionali che catalizzano due reazioni chimiche consecutive in siti attivi spazialmente distinti ma meccanicisticamente accoppiati. Sia il sito attivo cicloossigenasico che quello perossidasico sono situati nel dominio catalitico, che costituisce l'80% circa dell'intera proteina. Il dominio catalitico è omologo ad altre perossidasi mammifere come lamieloperossidasi.[2][3]
È stato trovato che la COX-2 umana funziona come eterodimero conformazionale avendo un monomero catalitico (E-cat) ed un monomero allosterico (E-allo). L'eme si lega solo al sito perossidasico dell'E-cat mentre i substrati, così come certi inibitori (come ilcelecoxib), legano il sito ciclossigenasico dell'E-cat. L'E-cat è regolata dall'E-allo in un modo che dipende da che ligando è legato ad E-allo.Acidi grassisubstrati e non-substrati e alcuni inibitori della COX (es. ilnaprossene) legano di preferenza il sito COX di E-allo. L'acido arachidonico può legare sia E-cat sia E-allo, ma l'affinità dell'AA per l'E-allo è 25 volte maggiore rispetto a quella per E-cat. Acidi grassi non-substrati possono potenziare o attenuare l'azione degli inibitori delle COX, a seconda dell'acido grasso in questione e dal fatto che l'inibitore leghi l'E-cat o l'E-allo. Alcuni studi suggeriscono che la concentrazione e la composizione del pool di acidi grassi liberi nell'ambiente circostante l'enzima, sia un fattore chiave per l'attività risultante della COX-2 e della sua risposta agli inibitori. Tale fattore è anche noto come "tono FA".[4]
La COX-2 converte l'acido arachidonico (AA) nella prostaglandina endoperossido H2. Le COX sono bersagli deifarmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e degli inibitori selettivi delle COX-2, icoxib. La COX-2 è un omodimero di sequenza, nel senso che i duemonomeri sono caratterizzati dalla stessastruttura primaria. Ogni monomero dell'enzima ha unsito attivoperossidasico ed uno cicloossigenasico. Le COX catalizzano la conversione dell'AA in prostaglandine in due fasi. Inizialmente due molecole di ossigeno sono aggiunte all'AA a dare la prostaglandina G2 (PGG2), quindi la PGG2 è ridotta a prostaglandina H2 (PGH2) nel sito attivo perossidasico. La PGH2 così prodotta è convertita in altre prostaglandine (es. PGD2, PGE2, PGF2α), inprostacicline (PGI2) o intrombossano A2 da isomerasi tessuto-specifiche.[5]
L'acido ellagico è un inibitore della COX-2, sovraespressa in molti tipi di tumori.
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