| Prostaglandina-endoperossido sintasi 1 | |
|---|---|
 Struttura della COX-1 omodimerica. In alto è riconoscibile il sito perossidasico in prossimità del gruppoeme. Nella figura il canale idrofobico risulta occupato da una molecola diibuprofene. | |
| Numero EC | 1.14.99.1 |
| Classe | Ossidoreduttasi |
| Nome sistematico | |
| (5Z,8Z,11Z,14Z)-eicosa-5,8,11,14-tetraenoato, idrogeno-donatore:ossigeno ossidoreduttasi 1 | |
| Altri nomi | |
| PTGS1 PGHS1 Ciclossigenasi 1 | |
| Banche dati | BRENDA,EXPASY,GTD, PDB (RCSB PDBPDBePDBjPDBsum) |
| Fonte:IUBMB | |
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| PTGS1 | |
|---|---|
 | |
| Gene | |
| HUGO | PTGS1 COX1, PGHS-1, PTGHS |
| Locus | Chr. 9q33.2 |
| Proteina | |
| Numero CAS | 9055-65-6 |
| OMIM | 176805 |
| UniProt | P23219 |
| PDB | 1CQE |
| Enzima | |
| Numero EC | 1.14.99.1 |
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LaCOX-1, abbreviazione diciclossigenasi 1, è una delle formeisoenzimatiche dellaprostaglandina-endoperossido sintasi, assieme alle altre forme noteCOX-2 eCOX-3. Trattasi di un enzima costitutivo sempre attivo nell'organismo, responsabile della sintesi delleprostaglandine[2] ed in particolare della conversione dell'acido arachidonico aprostaglandina H2. La COX-1 è espressa da molti tessuti, principalmente dallecellule endoteliali, nelle quali si localizza sulreticolo endoplasmatico e sullamembrana nucleare[3].
L'enzima fu scoperto e purificato già neglianni settanta ma fu clonato solo nel 1988. Pochi anni dopo venne identificato anche l'isoenzima COX-2[4].
Le forme isoenzimatiche dellaciclossigenasi partecipano al metabolismo ossidativo dell'acido arachidonico, che viene utilizzato come substrato iniziale per la formazione diprostaglandine,trombossani elevuloglandine. Le COX sono quindi direttamente interessate in tutti quei processi fisiologici che prevedono l'impiego dei derivati dell'acido arachidonico, tra cui iprocessi infiammatori e lacoagulazione del sangue[5], nonché nel corretto funzionamento di organi qualistomaco ereni[6]. A differenza delle COX-2 le COX-1 sono enzimi costitutivi, ovvero costantemente presenti nel nostro organismo, mentre le COX-2 esplicano la propria azione solo durante i processi infiammatori[7].
Ilgene che media l'espressione costitutiva della COX-1 si trova localizzato sul braccio lungo delcromosoma 9 umano ed è espresso da diversi tipi di cellule tra cui lecellule endoteliali, alcuni tipi dimacrofagi[8] ed imegacariociti delmidollo osseo, dal cui citoplasma derivano lepiastrine che a loro volta, quindi, contengono COX-1, enzima chiave del processo dicoagulazione[N 1][9]. In caso di stati patologici o infiammatori dei tessuti interessati nell'espressione, i livelli di COX-1 possono aumentare significativamente, come ad esempio in prossimità diulcerazioni della mucosa gastrica causate daH. pylori[10]. Elevati livelli dell'enzima vengono solitamente espressi anche dallecellule tumorali ovariche[11].
La conversione dell'acido arachidonico aPGH2 si compone di due differenti reazioni che avvengono all'interno dell'enzima, ciascuna delle quali è catalizzata da uno specifico sito attivo. L'enzima presenta quindi due distinti siti catalitici, un sito ciclossigenasico ed un sito perossidasico, che catalizzano la reazione totale[12]:
La prima reazione viene catalizzata dal sito ciclossigenasico e vede la conversione dell'AA aprostaglandina G2 sotto l'azione catalitica del residuo di tirosina 385[12]. LaPGG2, in vivo, è particolarmente instabile e viene velocemente metabolizzata[13]. La reazione prevede inoltre l'utilizzo di due molecole diossigeno:
La seconda reazione viene catalizzata dal sito perossidasico che si trova localizzato nelle immediate vicinanze del primo. Al sito avviene una reazione diossidoriduzione dove viene spezzato il legameO-O con liberazione di una molecola diacqua per ottenere laprostaglandina H2. Il sito, che comprende un gruppoeme, utilizza uncofattore AH2 come fonte dielettroni. La reazione è la seguente:
Il cofattore A che passa dallo stato ridotto allo stato ossidato è rappresentato dalglutatione, il cui meccanismo di ossidazione prevede la formazione di unponte disolfuro S-S e la condensazione di due molecole nella forma ossidata:
GSH e GS-SG rappresentano rispettivamente il glutatione in fase ridotta ed in fase ossidata. Assumendo quindi il glutatione come cofattore che interviene nella conversione dell'acido arachidonico, la reazione totale sarà la seguente[12]:
La COX-1 è unaproteina integrale monotopica omodimerica, composta da due monomeri di circa 70 KDa ciascuno[14]. Il monomero è caratterizzato da tre diverse unità difolding: undominio N-terminaleEGF-simile , un dominio di legame con lamembrana cellulare ed undominio C-terminale catalitico che presenta duesiti attivi, uno ad attività ciclossigenasica e l'altro ad attività perossidasica. La struttura della proteina presenta un canale idrofobico che porta all'interno dell'enzima, sede dei siti attivi. Il canale, che serve ad ospitare la molecola lipofila di acido arachidonico (AA), presenta un residuo diserina in posizione 529 la cuiacetilazione da parte dell'acido acetilsalicilico impedisce all'AA di accedere al dominio enzimatico con conseguente inattivazione della COX-1[14][15].
Il dominio ciclossigenasico si trova al termine del canale idrofobico che porta all'interno dell'enzima. Trattasi del sito che viene inattivato dalla presenza diFarmaci antinfiammatori non steroidei all'interno della COX-1[14].
Il dominio perossidasico si trova in una tasca idrofobica interna all'enzima ed è costituito da ungruppo eme centrale circondato da quattroalfa-eliche. L'eme è legato alla proteina con legami deboli qualiponti idrogeno eforze di Van der Waals, mentre l'atomo diferro centrale è impegnato in unlegame di coordinazione con unazoto della catena laterale del residuo diistidina in posizione 388[14].
Il dominio EGF-simile è costituito dastrutture secondarie afoglietto β collegate tra loro da treponti disolfuro. Il dominio è legato a sua volta al corpo principale dell'enzima da un legame S-S tra i residui di cisteina 37 e 159[14].
Il dominio di membrana è composto da quattroeliche alfa in grado di legarsi ai lipidi di membrana. Tale legame è stato determinato studiando la proprietà del dominio di legarein vitro otto molecole dibeta-ottilglucoside (BOG), un detergente affine ai lipidi di membrana con cui la COX-1 si lega[14].
La struttura del canale idrofobico è determinante per quanto riguarda le modalità di legame dell'acido arachidonico e di tutte le sostanze in grado di interagire con l'enzima, primi fra tutti ifarmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Il canale presenta un residuo diarginina in posizione 120 che instaura un legame idrogeno colgruppo carbossilico dell'AA. In prossimità del sito ciclossigenasico è presente un residuo diisoleucina in posizione 523, caratteristica peculiare dell'isoenzima COX-1. Infatti, una delle principali differenze tra COX-1 eCOX-2, è proprio l'aminoacido in posizione 523, che nella COX-2 risulta essere un residuo divalina. Tale caratteristica, poco significativa circa il metabolismo dell'AA, è invece molto importante per quanto riguarda lo studio dellaSAR (ovvero la relazione struttura-attività) e della selettività dei farmaci COX-inibitori. Il residuoval 523 della COX-2, avendo uningombro sterico inferiore rispetto aile 523 della COX-1, fa sì che il canale idrofobico della COX-2, a differenza della COX-1, presenti una piccola tasca idrofobica secondaria che può essere occupata da particolarisostituenti di molecole ad attività antinfiammatoria, come nel caso specifico dellecoxib, molecole della classe dei FANS selettive per la COX-2[16].
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La COX-2 è uno dei principali enzimi coinvolti nel processo infiammatorio e pertanto l'inibizione o l'inattivazione di questi permettono una considerevole riduzione dell'infiammazione stessa. Ifarmaci antinfiammatori non steroidei non COX-selettivi agisce appunto inibendo la COX-2. L'inibizione delle ciclossigenasi comporta essenzialmente quattro effetti a livello sistemico:riduzione dell'infiammazione, abbassamento della temperatura corporea in caso difebbre (effettoantipiretico), innalzamento dellasoglia del dolore (effettoanalgesico) e fluidificazione del sangue (effetto antiaggregante piastrinico). Quest'ultimo effetto, a seconda del quadro terapeutico, può essere ricercato (ad esempio nella prevenzione della formazione ditrombi o nella cura dell'angina pectoris[17]) ocollaterale. Tra gli effetti collaterali nocivi derivati da inibizione non selettiva della COX-2, si ha l'inattivazione della COX-1, coinvolta nei processi omeostatici, il che porta a danno renale e alla mucosa gastrica.
