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Unvirus oncolytique est unvirus capables d'identifier, d'infecter et de lyser différentes cellules de l'environnement tumoral, dans le but de stabiliser et de diminuer laprogression tumorale. Ils peuvent présenter un tropisme naturel aux cellules cancéreuses ou être orientés génétiquement pour identifier des cibles spécifiques[1],[2],[3].De plus, les virus oncolytiques sont capables de contribuer à la stimulation dusystème immunitaire contre les cellules tumorales, influençant le développement d'une réponse antitumorale[4].
Il existe plusieurs mécanismes d’évasion dans l’environnement tumoral qui contribuent à la diminution de la réponse du système immunitaire, influençant positivement la stabilité et la progression de la maladie, même chez les patients immunocompétents[5]. Lescellules présentatrices d’antigènes peuvent être empêchées de présenter correctement les antigènes tumoraux auxcellules T, ce qui contribue à la non-activation ou à l épuisement immunitaire[6]. De plus, certains types de tumeurs peuvent favoriser une stimulation anormale des récepteurs des points de contrôle immunitaires dans les cellules T, comme l'antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques et laprotéine de mort cellulaire programmée 1/ligand de mort programmée 1, tous deux liés au régulation négative de la réponse inflammatoire et de l'homéostasie du système immunitaire contribuant à l'apoptose et à l'inhibition de la prolifération des cellules T[7]. En outre, l'excès demacrophages associés à la tumeur et des principaux lymphocytes impliqués dans la réponse inflammatoire contre la tumeur, constitue également un mécanisme important d'évasion immunitaire, car ils ont des fonctions et des caractéristiques similaires à celles desmacrophages de type M2, responsables de la réparation des tissus et de la régulation système immunitaire aboutissant à la régulation négative de l’inflammation et à l’augmentation des taux de croissance tumorale[8].
Le premier cas de virus oncolytique a été décrit dès 1904 : celui d'une patiente atteinte deleucémie myéloïde en rémission après avoir vraisemblablement contracté une grippe[9]. De même, en 1912, une patiente atteinte d'un cancer du col de l'utérus, mordue par un chien, a développé une nécrose tumorale étendue à la suite de l'administration d'un virus de la rage vivant atténué pour la prophylaxie post-exposition[10]. De plus, des rémissions cliniques spontanées ont été observées dans le lymphome de Hodgkin[11] et le lymphome de Burkitt[12] après des infections naturelles par le virus de la rougeole.
Par la suite, entre 1950 et 1980, influencés par la possibilité de développer une thérapie contre le cancer, de nombreuses études ont été réalisées avec différents types de virus sauvages visant une action oncolytique ; cependant, l’objectif n’a pas été atteint en raison de l’inexistence des outils nécessaires pour contrôler la pathogenèse virale et diriger le virus vers des cibles spécifiques[13]. Les virus peuvent être utilisés pour infecter des cellules cancéreuses, en particulier sur des cellules normales, pour présenter des antigènes associés à la tumeur, pour activer des « signaux de danger » qui génèrent unmicroenvironnement tumoral moins immunotolérant et pour servir de véhicules de transduction pour l'expression decytokines inflammatoires et immunomodulatrices[14]. Actuellement, afin de surmonter ces obstacles, les avancées dans le domaine de la génétique cherchent à augmenter la spécificité et l'efficacité de certains virus pour infecter les cellules anormales grâce à des mécanismes tels que la suppression de gènes et l'utilisation combinée de virus et d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires[15].
Les virus oncolytiques sont capables d'infecter des cellules anormales via des cibles spécifiques, telles que des facteurs de transcription nucléaires et parmi eux latranscriptase inverse de la télomérase humaine, l'antigène spécifique de la prostate, lacyclooxygénase-2, l'ostéocalcine et des marqueurs de surface tels que l'antigène membranaire spécifique de la prostate, le récepteur du folate, leCD20, le récepteur dufacteur de croissance de l’endothélium vasculaire etHER2/NEU, qui sont des substances produites par les cellules tumorales[1]. De plus, la suppression des gènes viraux pathogènes en laboratoire afin d'augmenter la sélectivité envers les cellules tumorales et de diminuer l'agressivité des virus oncolytiques envers les tissus normaux est également possible[16].
La voie d'administration des virus oncolytiques est intrinsèquement liée au type de tumeur à traiter, étant donné que la voie du virus influence directement l'efficacité de la thérapie en raison de la disponibilité du virus sur place et des barrières naturelles anti-virales de l'organisme. La distribution peut se faire par voieintrapéritonéale,intrathécale,sous-cutanée, intratumorale, qui permet un meilleur contrôle de la quantité virale dans l'environnement tumoral et moins d'effets indésirables, et parvoie intraveineuse, qui est liée au traitement desmétastases[17].
Concernant les mécanismes d'évasion immunitaire par la tumeur, les cellules cancéreuses peuvent présenter certaines altérations dans l'expression et l'activation de certains mécanismes, comme la voie de signalisation de la protéine kinase R et de l'interféron 1, qui interfèrent dans la réponse aux infections virales, l'apoptose programmée et maturation des cellules inflammatoires. Les modifications de la réponse antivirale, alliées à des facteurs viraux capables d'empêcher l'apoptose, permettent aux virus oncolytiques de survivre plus longtemps dans les cellules cancéreuses et de conclure jusqu'à la phase lytique[18].
La présence de virus dans l’organisme humain stimule la reconnaissance de différents signes immunitaires liés à la structure du virus, tels que les protéines virales, l’ARN, l’ADN et lacapside virale, lesmotifs moléculaires associés aux agents pathogènes[19]. Les cellules dendritiques, lors de la reconnaissance des motifs moléculaires associés aux agents pathogènes via lesrécepteurs de type Toll stimulent la production de molécules inflammatoires dotées de caractéristiques antivirales, comme lesinterférons de type 1, lefacteur de nécrose tumorale alpha et les cytokines telles que comme l'interleukine 2[20].
Lefacteur de nécrose tumorale est lié à la réponse à l'infection virale, régulant positivement l'expression ducomplexe majeur d'histocompatibilité de classe I dans la membrane cellulaire et influençant positivement l'action de l'enzymecaspase et l'apoptose cellulaire sur certaines tumeurs[21]. Cet interféron est capable de stimuler la mort des cellules cancéreuses grâce à ses effetsantiangiogéniques, pouvant conduire à la destruction de certains vaisseaux sanguins responsables de l'apport sanguin de la tumeur[22]. Le facteur de nécrose tumorale est également lié à la stimulation de la réponse descellules T auxiliaires de type 1, à l'augmentation de la cytotoxicité descellules tueuses naturelles et à la maturation descellules présentatrices d'antigènes[21].
L'interleukine 2 est liée à la stimulation des lymphocytes cytotoxiques et à l'activation de la réponse des lymphocytes T, contribuant à la maturation et à l'expansion deslymphocytes T CD8+ et descellules tueuses naturelles, ainsi qu'à la régulation positive deslymphocytes T CD4+. L'interleukine 2 est également capable de réguler l'action deslymphocytes T régulateurs et l'homéostasie, créant ainsi un environnement inflammatoire favorable à la lutte contre la tumeur[23]. De plus, le profil inflammatoire descellules T auxiliaires de type 1 était également lié à la diminution des cellules T régulatrices, à l'augmentation des taux de cellules effectriceslymphocytes T CD4+ etlymphocytes T CD8+, à la stimulation et à la différenciation deslymphocytes T ainsi qu'à la maturation descellules dendritiques, ce qui contribue à l'inversion de l'état immunosuppresseur. de la tumeur et favorise une réponse inflammatoire[24].
Outre les dommages causés par la réponse inflammatoire, l’action virale à l’intérieur de la cellule est également un facteur important dans la lyse et la mort des cellules cancéreuses. La présence de virus oncolytique pourrait stimuler certains dysfonctionnements des organites, tels que leréticulum endoplasmique, lesmitochondries ou lelysosome, compromettant ainsi la fonction cellulaire normale. De plus, le virus peut stimuler lestress oxydatif grâce à laproduction d’espèces azotées réactives et au stress du réticulum endoplasmique, lié à une augmentation des niveaux de calcium intracellulaire[20], contribuant ainsi à la stabilisation et à la diminution de la tumeur.
L’utilisation combinée d'inhibiteurs de points de contrôle cellulaire et de virus oncolytiques est un mécanisme important pour augmenter les taux de survie virale dans l’organisme humain, étant donné qu’elle contribue à la stimulation d’une réponse inflammatoire contre la tumeur. Grâce à une régulation négative dePD-L1, la tumeur peut contourner lesystème immunitaire, évitant ainsi la maturation descellules T. De cette manière, l’inhibition de PD-L1 était capable de stimuler une réponse de profilcellules T auxiliaires de type 1, contribuant à l’apparition decellules TCD8 contre les tumeurs et stimulant l’action descellules tueuses naturelles[25]. L’administration de virus oncolytiques et d’anticorps monoclonaux qui inhibent l’action de l’antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques contribuait à améliorer l’efficacité de l’immunothérapie[24].
Tous ces mécanismes contribuent à différents types d'élimination des cellules tumorales, tels que lamort cellulaire autophagique, l'apoptose, lapyroptose et la nécrose, conduisant à la production demotifs moléculaires associés aux dommages. Les motifs moléculaires associés aux dommages sont des éléments importants dans la stimulation du processus de maturation descellules dendritiques et contribuent à la présentation desantigènes associés aux tumeurs aux cellules immunitaires via la présentation croisée entre les motifs moléculaires associés aux dommages et les antigènes associés aux tumeurs, ce qui conduit à la perpétuation de la réponse inflammatoire[26]. Par conséquent, la lyse cellulaire permet la libération des virus dans l’environnement extracellulaire et l’infection ultérieure d’autres cellules tumorales, créant ainsi une réaction en chaîne contre la tumeur[19]. Par ailleurs, la mort cellulaire contribue à la libération d'antigènes tumoraux susceptibles d'être identifiés par les cellules immunitaires dans l'environnement inflammatoire, stimulant une réponse contre les cellules tumorales, même chez les non infectées par les virus oncolytiques[27].
Lesadénovirus sont des virus non enveloppés avec unADN linéaire double brin et unecapside icosaédrique avec troisprotéines principales, hexon, base penton et fibre, qui, lorsqu'elles sont identifiées par lesystème immunitaire, contribuent à l'émergence d'une réponse antivirale. Il existe plus de 80 types humains d’adénovirus appartenant à la famille des Adenoviridae[28]. Ces virus ont un tropisme élevé pour différents tissus de l'organisme, notammentoculaires,respiratoires,entériques,rénaux etlymphoïdes, et sont capables d'utiliser plusieurs récepteurs, tels que le récepteur de l'adénovirus coxsackie humain, CD86, CD46 et CD80, pour pénétrer dans les cellules[29]. De plus, en raison de leur capacité à servir de vecteur viral[28], alliée à leur stabilité chimique et thermique en dehors de la cellule, aux divers mécanismes d'entrée cellulaire et à la grande connaissance de leur biologie, les adénovirus ont été utilisés pour le développement de différentes thérapies immunitaires[30].
Le processus deréplication virale commence à l’intérieur dunoyau cellulaire, induisant l’expression et la libération de certaines protéines dans le cytoplasme telles que E1a et E1b, liées à la stimulation du processus d’autophagie. Ce mécanisme induit la production de certainsautophagosomes qui peuvent ensuite fusionner avec deslysosomes entraînant la mort des organites voire de la cellule entière[31]. De plus, des recherches ont montré que dans les cellules tumorales, l'expression de E1a peut être liée à la stimulation de la production de complexes autophagiques, et que E1b soutient éventuellement la potentialisation de l'action de ces complexes, contribuant tous deux à la stabilisation et à la diminution de la tumeur[32].
L'identification des différentes protéines de la capside virale des adénovirus par l'organisme humain entraine la production plusieurs cytokines inflammatoires, telles que l’interféron 12 et lefacteur de nécrose tumorale[33], stimulant l'activation descellules tueuses naturelles etlymphocyte TCD8, outre sa contribution à la maturation des cellules immunitaires et contre la tumeur. L'adénovirus de type 5 est couramment utilisé pour la thérapie oncolytique, car il peut être détecté par lesrécepteurs de type Toll de la membrane cellulaire (TLR-2) ou à l'intérieur de la cellule (TLR-9) stimulant les différents mécanismes afin de créer unprofil Th1 inflammatoire[34]. De plus, les adénovirus peuvent activer d'autres voies du système immunitaire, comme lesystème du complément qui stimule lesprocessus d'opsonisation, augmentant les taux de migration des cellules inflammatoires et la production de cytokines inflammatoires[26], ce qui contribue à détruire les cellules infectées.
Enfin, le stress cellulaire provoqué par l'infection virale et le processus inflammatoire conduisent à lamort des cellules tumorales par nécrose, autophagie ou apoptose et à une libération ultérieure deMotifs moléculaires associé aux pathogènes ou demotifs moléculaires associé aux dégâts dans l'environnement inflammatoire, stimulant ainsi la maturation et la migration des cellules inflammatoires ainsi que la production de cytokines. De plus, en plus de tuer directement les cellules tumorales, les adénovirus sont capables d'initier la formation d'une mémoire immunitaire antitumorale qui contribue au combat dans lessites métastatiques[29].
Lesparvovirus sont desvirus à ADN simple brin, non enveloppés, appartenant à la famille des Parvoviridae. Ils sont capables d'infecter les cellules de mammifères, y compris les êtres humains, grâce à des facteurs de fixation tels que lerécepteur de la transferrine ou des substances glycosidiques comme l'acide N-acétylneuraminique qui s'exprime sur la membrane cellulaire et contribue à un environnement favorable à la fixation virale dans la cellule[35].
La protéine majeure de la capside VP1 est une protéine qui coordonne la pénétration des parvovirus dans la cellule hôte par un processus d'endocytose et permet la destruction de la vésicule endocytaire à l'intérieur de la cellule et la libération ultérieure des protéines virales dans lecytoplasme. De plus, VP1 possède des signaux de localisation nucléaire responsables de faciliter le déplacement des protéines virales vers lenoyau cellulaire[36]. À partir de ce moment, le virus peut rester inerte jusqu'au début duprocessus de division cellulaire où, pendant les phases S/G2, par l'action de la protéine NS1, il peut bloquer laréplication du génome cellulaire et permettre l'intégration du matériel viral avec le matériel génétique de l'hôte pour assurer la survie virale[36].
Une étude clinique de 2022 utilise ce type de virus dans lesglioblastomes dupont de l'enfant avec des résultats prometteurs[37].
Le virus RP1 a été créé par la société américaineReplimune. Il s'agit d'un virus del'Herpès atténué et modifié génétiquement pour qu'il libère deux protéines stimulatrices de l'immunité. C'est un virus oncolytique[38].
Lors d'un essai réalisé parJudith Michels et son équipe, 24 patientes atteintes d'uncancer du col de l'utérus se le verront injecter avec en plus uneimmunothérapie etradiothérapie[38].
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