Lasynapse (du grecσύναψις /súnapsis, « contact, point de jonction », dérivé deσυνάπτω /sunáptô, « joindre, connecter ») est une zone de contactfonctionnelle qui s'établit entre deuxneurones, ou entre un neurone et une autrecellule (cellules musculaires, récepteurs sensoriels…). Elle assure la conversion d'unpotentiel d'action déclenché dans le neurone présynaptique en un signal dans la cellule postsynaptique. On estime, pour certains types cellulaires (par exemplecellule pyramidale,cellule de Purkinje…), qu'environ 40 % de la surface membranaire est couverte de synapses.
On distingue habituellement deux types de synapses :
la synapse chimique, très majoritaire, qui utilise desneurotransmetteurs pour transmettre l'information ;
la synapse électrique où le signal est transmis électriquement par l'intermédiaire d'unejonction communicante (en anglaisgap-junction).
Le mot « neurone » est utilisé pour la première fois parWaldeyer pour désigner les cellules nerveuses et un premier pas vers la compréhension de leur mode de fonctionnement a lieu à la fin duXIXe siècle lorsqueCamillo Golgi met au point une technique de coloration par imprégnationargentique permettant une visualisation optimale du neurone et de ses prolongements.
Par la suite,Santiago Ramón y Cajal utilise laméthode de coloration de Golgi pour étayer lathéorie du neurone. Le terme de « synapse », quant à lui, est proposé en 1897 par le physiologiste etPrix Nobel britannique SirCharles Scott Sherrington pour désigner le point de contact entre deux neurones.Toutefois, Golgi est lui-même opposé à l'hypothèse selon laquelle lesystème nerveux pouvait être composé d'unités discontinues. En1906 Golgi et Cajal reçoivent conjointement lePrix Nobel de médecine et physiologie, pour deux théories de l'organisation du tissu neuronal (neuronisme et réticularisme). Les travaux deBernard Katz sur la théorie chimique de la neurotransmission au niveau de laplaque motrice et ceux deJohn Carew Eccles au niveau dusystème nerveux central des mammifères en 1951 ont démontré par la suite que les synapses électriques sont très rares et l'on admet aujourd'hui que le système nerveux est constitué majoritairement d'unités contiguës (thèse neuroniste)[1].
La synapse chimique est la plus fréquente des synapses dusystème nerveux. Ce type de synapse transmet le signal nerveux d'un neurone à un autre en utilisant unneurotransmetteur qui est émis par le neurone afférent, diffuse dans la fente synaptique et se lie aux récepteurs postsynaptiques.
Transmission chimique du neurone A (émetteur) au neurone B (récepteur)
Mitochondrie
Vésicule synaptique avec des neurotransmetteurs
Autorécepteur
Fente synaptique avec neurotransmetteur libéré (ex : sérotonine ou dopamine)
Récepteurs postsynaptiques activés par neurotransmetteur (induction d'un potentiel postsynaptique)
Il existe deux morphologies de synapses chimiques : la synapse en bouton et la synapse « en passant ». Toutes deux fonctionnent de la même façon et on y retrouve les mêmes composants. La synapse en bouton se situe à l'extrémité de la fibre nerveuse alors que les synapses en passant sont réparties régulièrement le long de l'axone.
La synapse est constituée de trois parties : l'élément présynaptique, l'élément postsynaptique, séparés par l'espace intersynaptique.
L'élément présynaptique se présente sous forme d'un renflement de l'axone, rempli de vésicules de forme variée (les vésicules synaptiques) contenant le neurotransmetteur. On y trouve aussi unappareil de Golgi très développé et de nombreusesmitochondries, signe d'une activité de synthèse intense. En effet, les neurotransmetteurs sont en partie synthétisés sur place.
L'élément postsynaptique, lui, est totalement dépourvu de ce type de vésicule, mais il contient quelques mitochondries nécessaires au fonctionnement de la synapse. Dans certains cas la membrane est plus épaisse (densité postsynaptique), ce qui caractérise les synapses asymétriques, généralement glutamatergiques.
L'espace intersynaptique (ou fente synaptique) est la zone qui sépare les membranes des deux neurones. Elle est de petite dimension (quelques dizaines de nanomètres) et dépourvue de lame basale (contrairement à laplaque motrice).
Séquence des évènements (exemple de l'acétylcholine).
L'influx nerveux est transmis le long de l'axone sous la forme d'une séquence depotentiel d'action.Au niveau d'une synapse chimique, l'information change de nature : elle est transmise par une libération deneurotransmetteurs dans l'espace synaptique.Les trains d'onde de dépolarisation supportés par des courants électrochimiques (les potentiels d'action), sont codés par concentration de neurotransmetteur dans la fente synaptique.
Pendant longtemps, le credo a fait force de loi : un neurone, un neurotransmetteur. On sait aujourd'hui qu'un neurone peut libérer plusieurs neurotransmetteurs au niveau de la synapse, en général un transmetteur principal associé à un ou plusieursneuropeptides[2].Le transmetteur principal peut même évoluer.Certains neuronesorthosympathiques (noradrénergiques), par exemple, peuvent libérer de lasérotonine à la suite d'une lésion.
Évènements présynaptiques : la libération des neurotransmetteurs
Il faut d'emblée différencier les neurotransmetteurs peptidiques et non peptidiques.Les neurotransmetteurs peptidiques sont produits par le neurone à partir d'acides aminés précurseurs présents dans le sang. Une grande partie de leur synthèse a lieu dans lepéricaryon, en suivant le schéma classique de toute production protéique (Transcription de l'ADN en ARNm, lecture et traduction de l'ARNm par un ribosome sur le réticulum endoplasmique) puis transport antérograde rapide le long ducytosquelette de l'axone dans des vésicules provenant du bourgeonnement de l'appareil de Golgi.Une étape de maturation a lieu dans les vésicules golgiennes (clivages des extrémités N-ter et C-ter par desexopeptidases, clivage dans le peptide par desendopeptidases, amidation sur des acides aminés glycine, acétylation…). Les vésicules sont ensuite accumulées près de l'extrémité présynaptique, dans l'attente d'une dépolarisation.
Les neurotransmetteurs non peptidiques sont produits à partir d'acides aminés (catécholamines comme l'adrénaline ou la noradrénaline à partir de la tyrosine, le GABA (Gamma AminoButyric Acid)…), de lipides (THC pour TetraHydroCannabinol), etc.Ils sont produits dans le cytoplasme du neurone ou de la cellule excitable et sont activement pompés (par des enzymes utilisant l'ATP ou ATPases) dans des vésicules issues des endosomes ou d'une endocytose.
Le changement de polarité de membrane provoqué par l'arrivée d'un potentiel d'action (PA) au niveau d'une synapse déclenche l'ouverture de canaux calcium membranaires dépendants du voltage (VOC = Voltage Operated Channels). L'augmentation de la concentration en calcium intracellulaire qui en résulte provoque la fusion de la membrane vésiculaire avec la membrane plasmique et la libération des neuromédiateurs. Ce phénomène s'appelle l'exocytose.La biologie cellulaire a montré que cette exocytose était assurée par un complexe appelé SNARE composé principalement de 3 protéines :
VAMP (aussi appelée synaptobrévine), insérée dans la membrane plasmique de la vésicule ;
la syntaxine arrimée à la membrane plasmique de la cellule ;
SNAP 25 arrimée dans la membrane plasmique.
Lors d'une dépolarisation ouvrant des VOC au calcium (VOC Ca++), une brusque entrée de calcium précipite la fusion de VAMP avec SNAP 25 et la syntaxine, ce qui arrime la vésicule à la membrane plasmique. La modification tridimensionnelle de ce complexe ternaire conduit à la fusion de la vésicule avec la membrane et à la libération du neurotransmetteur dans la fente synaptique. La fusion opérée par les SNAREs est considérablement accélérée par la présence dans la membrane des vésicules synaptiques de lasynaptotagmine, qui est aujourd'hui considérée comme le détecteur de l'influx calcique grâce à ces deux domaines liant le calcium (C2A et C2B).
Trois mécanismes peuvent arrêter l'exocytose et donc faire cesser la libération de neurotransmetteur dans la fente synaptique :
l'ouverture de canaux potassium, qui ramènent le potentiel de membrane à sa valeur d'origine et inhibent ainsi les canaux dépendants du potentiel ;
des pompes calciques, situées sur le réticulum et la mitochondrie, qui captent les ions calcium entrés dans la cellule, ce qui fait cesser le signal calcique ;
disparition des vésicules synaptiques chargées en neurotransmetteur capable de fusionner avec la membrane (fatigue synaptique).
Ces trois mécanismes expliquent en partie l'existence de laplasticité synaptique à plus ou moins long terme, mise en évidence par des chercheurs comme le britanniqueGeoffrey Raisman en particulier.
Diffusion des neurotransmetteurs dans la fente synaptique
lesrécepteurs ionotropes qui sont des protéines-canal s'ouvrant pour générer un courant ionique ;
lesrécepteurs métabotropes sont couplés aux protéines G et sont des transducteurs de signal régulant desseconds messagers dans le cytoplasme. Les seconds messagers peuvent s'associer à une protéine-canal ou bien provoquer une cascade de réactions. Parmi les voies métaboliques activées par ces seconds messagers, desfacteurs de traduction de l'ADN sont impliqués, ce qui influence le pool de gènes exprimé par la cellule, et donc pourraient être impliqués dans le phénomène de plasticité synaptique à long-terme (LTP) et la mémorisation. Cette voie est beaucoup plus lente que la première.
On assiste alors à une réponse physiologique locale appelée potentiel générateur, potentiel gradué (PG) oupotentiel postsynaptique. On caractérise deux types de potentiel postsynaptique :
lepotentiel postsynaptique excitateur (ou PPSE) diminue la différence de potentiel entre les deux côtés de la membrane plasmique. Autrement dit le PPSEdépolarise localement la membrane ;
Si la membrane dépasse le seuil critique de dépolarisation, unpotentiel d'action est initié. Les PPSI empêchent le déclenchement d'un potentiel d'action alors que les PPSE le favorisent.
En général, un neurone est couvert de synapses excitatrices et de synapses inhibitrices. Il se produit alors une sommation à la fois temporelle et spatiale des entrées synaptiques pour « décider » du déclenchement ou non d'un potentiel d'action. En fait lesdendrites ont peu decanaux sodiques dépendants du voltage, responsables du déclenchement du potentiel d'action. Il est donc rare qu'un potentiel d'action y soit déclenché. Les potentiels postsynaptiques se propagent le long des dendrites jusqu'au péricaryon. À la jonction du péricaryon et de l'axone se trouve une région particulièrement riche en canaux sodiques dépendants du voltage, il s'agit du cône d'initiation. C'est au niveau du cône d'initiation que sont générés le plus souvent les potentiels d'actions qui se propageront ensuite le long de l'axone vers d'autres synapses…
Le potentiel d'action, une fois initié, a toujours la même amplitude et le même décours temporel. Sa valeur informative ne dépend pas de l'importance de la dépolarisation qui l'a initié. C'est cela qu'on appelle la loi du tout ou rien. Si la dépolarisation continue suffisamment longtemps après le déclenchement du potentiel d'action, un autre potentiel d'action peut être initié. Les potentiels d'action codent l'information en fréquence.
Plusieurs molécules étant libérées lors de la transmission synaptique et plusieurs types de récepteurs pour le même neurotransmetteur pouvant être présents sur la même membrane postsynaptique, plusieurs effets peuvent avoir lieu simultanément. C'est par exemple le cas de nombreuses synapses GABAergiques qui présentent un PPSI rapide dû aux récepteurs ionotropes GABAA et un PPSI lent dû aux récepteurs métabotropes GABAB.
Pour éviter que la stimulation du neurone postsynaptique ne se prolonge, deux systèmes éliminent la molécule de l'espace intersynaptique :
la dégradation, qui met en jeu desenzymes spécifiques qui vont métaboliser le neurotransmetteur, mettant fin à son effet sur le neurone postsynaptique exemple laMAO issue des synthèsesmitochondriales ;
la recapture, pendant laquelle leneurotransmetteur ou ses précurseurs issus de la dégradationenzymatique est récupéré par leneurone présynaptique, ou par la cellule gliale avoisinante, pour être réutilisé ou détruit.
En général les deux sont associés. Dans le cas de l'acétylcholine, une dégradation limitée est suivie d'une recapture de lacholine qui sera utilisée pour resynthétiser l'acétylcholine.
Comme pour les neurotransmetteurs, il existe plusieurs modes d'action possibles à ces drogues, dont :
se lier aux récepteurs sans entraîner d'effet (effetantagoniste). Les récepteurs ne sont alors plus disponibles pour lier l'agoniste (neurotransmetteur) ;
empêcher ou limiter la sortie ou la destruction de neurotransmetteurs, qui active davantage et plus longtemps le récepteur (exemple de lafluoxétine).
Les conséquences à long terme sont de modifier la réceptivité de la synapse, par exemple en modifiant le nombre de récepteurs, en réaction de défense, ce qui entraîne l'accoutumance et ladépendance.
Lors du réflexe myotatique CFréflexe de flexion, l'élément présynaptique rencontre la plaque motrice de la fibre musculaire qui est composée d'une membrane plasmique appeléesarcolemme faisant office d'élément postsynaptique et contenant plusieurs centaines demyofibrilles. La jonction neuromusculaire est historiquement très importante puisque ce sont les observations sur le muscle extenseur de la patte de grenouille qui ont donné naissance à l'électrobiologie qui eut un retentissement rapide auprès du grand public, comme en témoigne l'engouement de l'époque pour les phénomènes électriques.
L'acétylcholine intervient dans la contraction musculaire lors desréflexes de flexion ou d'extension au niveau de la jonction neuromusculaire. Les neurones la produisant s'appellent neurones cholinergiques. Ses précurseurs sont lacholine d'origine alimentaire qui est captée par la terminaison présynaptique dans le sang et l'acétylcoenzyme A d'origine mitochondriale. Ils sont synthétisés par l'enzyme choline-acétyltransférase (CAT) qui les transforment en acétylcholine. Ces neuromédiateurs sont alors enveloppés par des vésicules provenant du bourgeonnement de l'appareil de Golgi et sont transportés jusqu'au renflement (ou bouton) synaptique. Au niveau présynaptique il y a non pas un seul renflement mais des centaines afin d'assurer une surface de contact plus large, on parle d'arborisation terminale.
Sous l'effet du calcium, les vésicules chargées de neuromédiateurs fusionnent avec la membrane plasmique, déversant leur contenu dans la fente synaptique (exocytose). Les neuromédiateurs se fixent alors sur des récepteurs spécifiques de laplaque motrice dumuscle squelettique ce qui a pour conséquence de provoquer sa contraction. L'excès de neuromédiateur est ensuitedégradé par uneenzyme : acétylcholinestérase (ACHE) qui libère de l'acide acétique et de la choline qui pourra être ensuite recapturée par les récepteurs de l'axone présynaptique et recyclé.
Dans la synapse électrique, les membranes des deux neurones sont reliées par desjonctions communicantes, parfois appelées également nexus (GAP junctions). Les ions se transmettent donc d'une cellule à une autre, ainsi que la dépolarisation membranaire associée. L'influx nerveux se transmet sans intervention de neurotransmetteur. Ce type de synapse, qui joue un rôle important dans le système nerveux immature, est ensuite relativement rare au stade adulte et est majoritairement retrouvé chez les invertébrés. Ce type de communication est très fréquent dans lesépithéliums.
Transmission électrique du neurone A (émetteur) au neurone B (récepteur)
Les caractéristiques principales de ce type de synapse sont :
un délai de transmission quasi inexistant (pas de temps de latence dû au franchissement d'une synapse, souvent utile pour la synchronisation d'un réseau de neurone) ;
une conduction dans les trois directions de l'espace ;
l'absence de période réfractaire (la synapse est re-stimulable immédiatement après la fin de la transmission) ;
Dépolarisation subliminale un seul PPSE ne dépolarise pas suffisamment la membrane pour générer un potentiel d’action.Enregistrement postsynaptique du potentiel membranaire. Les flèches marquent les PPSE de trois évènements afférents. Une sommation de trois PPSE donne naissance dans ce cas au déclenchement du potentiel d'action.
Les synapses sont regroupées selon deux catégories selon les effets qu'elles engendrent : excitatrices ou inhibitrices. Le principal neuromédiateur inhibiteur du cerveau est leGABA qui se fixe sur les canauxrécepteurs GABAA dont l'ouverture provoque un influx d'ions chlorure et donc une hyperpolarisation de la membrane. Il existe une plus grande diversité de récepteurs ionotropes excitateurs, par exemple les récepteurs auglutamate ou à l’acétylcholine. L'élément postsynaptique possède en général ces deux catégories de récepteurs ainsi que des canaux sodium ou calcium activés par dépolarisation. Il réalise une sommation temporelle des signaux excitateurs (PPSE, potentiel postsynaptique excitateur) et inhibiteurs (PPSI, potentiel postsynaptique inhibiteur). Il propagera le potentiel d'action à la condition que la somme des excitations soit supérieure à la somme des inhibitions et si un seuil de dépolarisation est atteint. Ce seuil correspond au voltage auquel un nombre suffisant de canaux sodium sont activés.
Lasommation spatiale se réfère aux différentes synapses afférentes à l'élément postsynaptique. Un neurone peut en effet recevoir plus d'un millier d'afférences différentes mais il ne peut réagir que d'une seule manière : conduction ou absence de conduction. Si le résultat de la somme algébrique de tous les éléments afférents est supérieure à une valeur seuil, aux environs de -15 mV dans le schéma ci-contre, le neurone intégrateur sera le siège d’un potentiel d’action.
Une sommation ditetemporelle a aussi lieu au niveau de l’élément postsynaptique. Elle est due à la vitesse d'entrée des ions à l'intérieur de la cellule. Si beaucoup de PPSE sont rapprochés dans le temps, ils s'ajoutent et peuvent également atteindre le seuil de dépolarisation et donner lieu à un potentiel d’action.
Un dernier élément d’intégration est dû à l’existence de la période réfractaire du neurone. Si deux signaux afférents excitateurs sont espacés de moins d'une milliseconde, le second ne donnera naissance à aucun PPSE et sera donc silencieux.
Il existe de nombreuses formes d'autisme, longtemps considérées comme d'origine non-organique, souvent multifactorielles et pour partie environnementale, mais toujours liées à une organisation et un fonctionnement atypique du cerveau. On connait aussi de nombreuses formes dedéficience mentale (DM), associées ou non à des anomalies physiologiques du cerveau. Assez souvent l'autisme peut être associé à une déficience mentale, mais aussi à des capacités intellectuelles accrues dans certains domaines (cas dusyndrome d'Asperger)[3].
Les donnéesépidémiologiques ont peu à peu suggéré l'implication de causes génétiques directes et indirectes, ainsi que de facteurs génétiques et épigénétiques dans l'apparition des TSA, au moins dans un grand nombre de cas[4]. Il en va de même pour divers types deretard mental[4]. Depuis2003, la présence demutations génétiques (se transmettant selon le modèle mendélien) affectant la formation, la maturation et le fonctionnement des synapses en lien avec l’étiologie de l’autisme est avérée. Ces gènes mutés concernent au moins la synapseglutamatergique et probablement l'astrocyte qui lui est associé[3]. Certains des gènes identifiés codent des protéines particulièrement impliquées dans la structure de connexion des neurones (synapses)[3]. Parmi les premiers gènes trouvés impliqué dans des anomalies, chez des personnes avec autisme ou syndrome d’Asperger, des synthèses et fonctions de certaines protéines synaptiques, selon le consortium internationalAutism Genome Project[5], figurent NLGN3 et NLGN4, situés sur lechromosome X et codant les Neuroligines 3 et 4 et ; mais aussi SHANK3 et NRXN1 codant desneurexines[6],[7], protéines associées à l'autisme au début desannées 2000[8],[9],[10],[11],[12]. Le rôle spécifique et précis de ces gènes dans le dysfonctionnement du cerveau apparait complexe et encore mal compris, de même pour les interactions gène-environnement, car les TSA montrent une variabilité phénotypique et une hétérogénéité génétique très élevées[13] ; certaines neurexines peuvent aussi être impliqués dans laschizophrénie (parfois associée au Syndrome d'Asperger ou à d'autres TSA)[14].
On sait aussi que laglie contribue à la physiopathologie des TSA. Non seulement le cellules gliales « collent » les neurones entre eux, mais elles participent activement à laneurogenèse, à lamyélinisation, à la synaptogenèse, au contrôle de l'inflammation et à la gestion duglutamate, entre autres choses[15].Gzielo et Nikiforuk (2021) plaident pour que le rôle des cellules astrogliales et les interactions mutuelles entreneurones etastrocytes soient mieux étudié, car il semble que« les signes de dysfonctionnement astroglial, mais aussi oligodendroglial et microglial observés dans le cerveau autistique montrent que la gliopathologie peut être une cause de survenue de TSA »[16].
Ayant observé qu'un même dysfonctionnement de certaines synapse du cerveau correspond à plusieurs types dedéficience mentale (DM) d’origine génétique, des chercheurs ont recherché d'éventuelles causes génétiques communes entre DM et autisme ; ils ont trouvé que plusieurs gènes semblent indifféremment être des gènes « d’autisme » ou de « DM » (ex. : gène NLGN4X, l'un des 5 gènes codant pour laNeuroligine et qui est retrouvé muté dans les cas de syndrome d’Asperger, mais aussi chez les autistes non retardés ou retardés, ainsi que chez des sujets retardés sanstroubles du spectre autistique)[3]. Selon Perche & al (2010),« il existe donc un continuum génétique entre autisme et troubles apparentés, d’une part, et avec les DM d’autre part »[3].
Depuis lesannées 2010, plusieurs études et revues de la littérature montrent ou confirment qu'il existe aussi des facteursépigénétiques[17],[18],[19],[20], affectant notamment les liaisons synaptiques[21]. La régulation épigénétique est un mécanisme moléculaire, notamment basé sur laméthylation, connu pour être sources de troubles neurodéveloppementaux. Ses liens avec l'environnement pourraient expliquer l'apparente augmentation des TSA, via des polluants et/ou médicaments affectant la génétique desspermatozoïdes, desovules ou de l'embryon ou du jeune enfant en développement[22]. L'alimentation de la mère pourrait à la fois être source de molécules épigénétiquement délétères et de molécules susceptibles d'avoir des effets épigénétiques positifs liées aux TSA[22] (acide folique par exemple).
L'étude scientifique du vivant se fait par des recherches sur les éléments de chacun de ces niveaux, puis par la compréhension desinteractions entre ces différents niveaux (voir l'article « Méthode scientifique »).
L'étude du niveau synaptique permet de comprendre les caractéristiques de la transmission des signaux bioélectriques et chimiques, entre les neurones eux-mêmes ou entre les neurones et certains éléments de l'organisme (cellule sensorielle,muscle lisse ou strié…). La compréhension de la transmission des signaux neuraux est une nécessité incontournable car ce mécanisme est fondamental dans le fonctionnement du système nerveux.
↑A. F. Vincent,Vers une utilisation synaptique de composants mémoires innovants pour l’électronique neuro-inspirée (Doctoral dissertation, Paris Saclay), 2017.
