Unproduit naturel est uncomposé chimique ou unesubstance produite par unorganisme vivant, c'est-à-dire qui se trouve dans lanature[2],[3]. Au sens le plus large, un produit naturel est toute substance produite par lavie[4],[5]. Les produits naturels peuvent également être préparés parsynthèse chimique (semi-synthèse etsynthèse totale) et ont joué un rôle central dans le développement du domaine de lachimie organique en fournissant des cibles synthétiques difficiles. Le terme« produit naturel » a également été étenduà des fins commerciales pour désigner les cosmétiques, les compléments alimentaires et les aliments produits à partir de sources naturelles sans ingrédients artificiels ajoutés[6][source insuffisante].
Grâce aux améliorations techniques (programmes decriblage à haut débit, techniques deséparation et isolement), le nombre de produits naturels découverts au début duXXIe siècle dépasse le million (nombre sur-évalué par rapport à ce qui est accessible)[7]. 50 à 60 % de ces composés sont produits par les plantes et 5 % environ ont une origine microbienne[8]. 20 à 25 % de ces produits sont descomposés bioactifs naturels et près de 10 % sont isolés demicro-organismes (22 500 dont 9 000 sont issus deschampignons)[8],[9].
Dans le domaine de lachimie organique, la définition des produits naturels se limite d'habitude auxcomposés organiques purifiés isolés de sources naturelles qui sont produits par les voies dumétabolisme primaire ousecondaire[10]. Dans le domaine de lachimie médicale, la définition se limite souvent aux métabolites secondaires[11],[12]. Les métabolites secondaires ne sont pas essentiels à la survie, mais procurent néanmoins aux organismes qui les produisent un avantage évolutif[13]. De nombreux métabolites secondaires sontcytotoxiques et ont été sélectionnés et optimisés au cours de l'évolution pour être utilisés comme agents de« guerre chimique » contre les proies, les prédateurs et les organismes concurrents[14].
Les produits naturels ont parfois un effet thérapeutique bénéfique en tant quemédicaments traditionnels pour le traitement des maladies, ce qui permet d'obtenir des connaissances pour en tirer des composants actifs en tant quecomposés tête de série (en) pour ladécouverte de médicaments (en)[15]. Bien que les produits naturels aient inspiré beaucoup des médicaments approuvés par l'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux, leurmise au point (en) à partir de sources naturelles a fait l'objet d'une attention décroissante de la part des entreprises pharmaceutiques, en partie en raison d'un accès et d'un approvisionnement peu fiables, de problèmes depropriété intellectuelle, de la variabilité saisonnière ou environnementale de la composition et de la perte des sources causées par le rythme croissant d'extinction des espèces[15].
La définition la plus large d'un produit naturel est qu'il s'agit de tout ce qui est produit par la vie[4],[16], y compris lesmatériaux biotiques (en) (p. ex. bois, soie), lesmatériaux d'origine biologique (p. ex.bioplastiques,amidon de maïs), lesfluides corporels (p. ex.lait,exsudats végétaux) et d'autresmatériaux naturels (en) (p. ex.sol,charbon). Une définition plus restrictive d'un produit naturel affirme qu'il s'agit un composé organique qui estsynthétisé par un organisme vivant[10]. Le reste du présent article se limite à cette définition plus étroite.
Les produits naturels peuvent être classés selon leur fonction biologique, leur voie de biosynthèse ou leur source, tels que décrit ci-dessous.
Selon la proposition originale d'Albrecht Kossel en 1891[17], les produits naturels sont souvent divisés en deux grandes classes : les métabolites primaires et secondaires[18],[19]. Les métabolites primaires ont une fonction intrinsèque (propre) qui est essentielle à la survie de l'organisme qui les produit. En revanche, les métabolites secondaires ont une fonction extrinsèque (externe) qui affecte principalement d'autres organismes. Les métabolites secondaires ne sont pas essentiels à sa survie, mais ils augmentent la compétitivité de l'organisme dans son environnement. En raison de leur capacité à moduler les voies biochimiques et les voies detransduction du signal, certains métabolites secondaires ont des propriétés médicinales utiles.
Les produits naturels, en particulier dans le domaine de lachimie organique, sont souvent définis comme des métabolites primaires et secondaires. Une définition plus restrictive limitant les produits naturels aux métabolites secondaires est couramment utilisée dans les domaines de lachimie médicinale et de lapharmacognosie[16].
Les métabolites primaires tels que définis par Kossel sont des composants des voies métaboliques de base qui sont nécessaires à la vie. Ils sont associés à des fonctions cellulaires essentielles comme l'assimilation des nutriments, la production d'énergie et la croissance et le développement. Ils ont une large distribution d'espèces qui s'étendent sur de nombreuxphyla et souvent plus d'unrègne. Les métabolites primaires comprennent les glucides, les lipides, les acides aminés et les acides nucléiques[18],[19] qui sont les éléments de base de la vie[20].
Les métabolites primaires impliqués dans la production d'énergie comprennent lesenzymesrespiratoires etphotosynthétiques. Les enzymes à leur tour sont composées d'acides aminés et souvent decofacteurs non peptidiques qui sont essentiels à la fonction enzymatique[21]. La structure de base des cellules et des organismes est également composée de métabolites primaires. Il s'agit notamment des membranes cellulaires (par ex. desphospholipides), des parois cellulaires (par ex. lapeptidoglycane ou lachitine) et descytosquelettes (protéines)[22].
Les cofacteurs enzymatiques des métabolites primaires comprennent des membres de la famille de lavitamine B. Lavitamine B1 sous forme de diphosphate de thiamine est une coenzyme pour lapyruvate déshydrogénase, la2-oxoglutarate déshydrogénase et latranscétolase qui sont toutes impliquées dans lemétabolisme des glucides. Lavitamine B2 (riboflavine) est un constituant de laFMN et de laFAD qui sont nécessaires pour de nombreuses réactionsredox. Lavitamine B3 (acide nicotinique ou niacine), synthétisée à partir du tryptophane, est un composant des coenzymesNAD+ etNADP+ qui sont à leur tour nécessaires au transport des électrons dans lecycle de Krebs, à laphosphorylation oxydative, ainsi que de nombreuses autres réactions redox. Lavitamine B5 (acide pantothénique) est un constituant de lacoenzyme A, un composant de base du métabolisme des glucides et des acides aminés ainsi que de labiosynthèse des acides gras et des polycétides. Lavitamine B6 (pyridoxol, pyridoxal et pyridoxamine) comme le pyridoxal 5′-phosphate est un cofacteur de nombreuses enzymes, en particulier les transaminases impliquées dans le métabolisme des acides aminés. Lavitamine B12 (cobalamines) contient un anneau decorrine de structure similaire à laporphyrine et est une coenzyme essentielle pour lecatabolisme des acides gras ainsi que pour la biosynthèse de laméthionine[23]:Chapitre 2.
L'ADN et l'ARN qui stockent et transmettent l'information génétique sont composés de métabolites primaires d'acides nucléiques[21].
Lespremiers messagers sont des molécules de signalisation qui contrôlent lemétabolisme ou ladifférenciation cellulaire. Ces molécules de signalisation comprennent des hormones et les facteurs de croissance sont à leur tour composés de peptides, d'amines biogènes, d'hormones stéroïdiennes, d'auxines, degibbérellines, etc. Ces premiers messagers interagissent avec les récepteurs cellulaires qui sont composés de protéines. Les récepteurs cellulaires activent à leur tour desseconds messagers qui relaient le message extracellulaire aux cibles intracellulaires. Ces molécules de signalisation comprennent les métabolites primaires, lesnucléotides cycliques (en), lediglycéride, etc[24].
Contrairement aux métabolites primaires, les métabolites secondaires ne sont pas indispensables et ne sont pas absolument nécessaires à la survie. De plus, les métabolites secondaires ont généralement une distribution étroite des espèces.
Les métabolites secondaires ont un large éventail de fonctions. Il s'agit notamment desphéromones qui agissent comme molécules de signalisation sociale avec d'autres individus de la même espèce, des molécules de communication qui attirent et activent les organismessymbiotiques, des agents qui solubilisent et transportent les nutriments (tels que lesidérophores) et des armes concurrentes (tels querépulsifs,venins ettoxines) qui sont utilisées contre leurs concurrents, proies et prédateurs[25]. Pour de nombreux autres métabolites secondaires, la fonction est inconnue. Une hypothèse est qu'ils confèrent un avantage compétitif à l'organisme qui les produit[26]. Selon un autre point de vue, par analogie avec le système immunitaire, ces métabolites secondaires n'ont pas de fonction spécifique, mais il est important d'avoir les machines en place pour produire ces diverses structures chimiques et quelques métabolites secondaires sont donc produits et sélectionnés pour cela[27].
Les classes structurales générales des métabolites secondaires comprennent lesalcaloïdes, lesphénylpropanoïdes, lespolycétides et lesterpénoïdes[10], qui sont décrits plus en détail dans la section sur la biosynthèse ci-dessous.
Les voies de biosynthèse menant aux principales classes de produits naturels sont décrites ci-dessous[16],[23]:Chapitre 2.
Lesglucides sont une source d'énergie essentielle pour la plupart des formes de vie. De plus, lespolysaccharides formés à partir de glucides plus simples sont des composants importants de la structure de nombreux organismes tels que lesparois cellulaires des bactéries et des plantes[23]:Chapitre 8.
Les glucides sont les produits de laphotosynthèse végétale et de lanéoglucogenèse animale. La photosynthèse produit initialement duglycéraldéhyde-3-phosphate, un sucre contenant trois atomes de carbone (untriose)[23]:Chapitre 8. Ce triose peut à son tour être transformé englucose (un sucre contenant six atomes de carbone) ou en une variété depentoses (des sucres contenant cinq atomes de carbone) selon lecycle de Calvin. Chez l'animal, les précurseurs à trois atomes de carbone que sont lelactate ou leglycérol peuvent être transformés enpyruvate qui, à son tour, peut être transformé en glucides dans le foie[23]:Chapitre 8[réf. à confirmer].
Par le processus deglycolyse, les sucres sont décomposés enacétyl-CoA. Dans uneréaction enzymatiquecatalysée par l'ATP, l'acétyl-CoA estcarboxylé pour former dumalonyl-CoA. L'acétyl-CoA et le malonyl-CoA subissent unecondensation de Claisen avec perte dedioxyde de carbone pour former l'acétoacétyl-CoA. D'autres réactions de condensation produisent successivement des chaînes poly-β-céto de poids moléculaire plus élevé qui sont ensuite converties en d'autrespolycétides[23]:Chapitre 3. Les produits naturels de la classe des polycétides ont des structures et des fonctions diverses et comprennent notamment lesprostaglandines et lesantibiotiques macrolides[23]:Chapitre 3[réf. à confirmer].
Une molécule d'acétyl-CoA (l'« unité de départ ») et plusieurs molécules de malonyl-CoA (les« unités d'extension ») sont condensées par l'enzymeacide gras synthase pour produire desacides gras[23]:Chapitre 3. Les acides gras sont des composants essentiels de labicouche lipidique qui forme les membranes des cellules, ainsi que les réserves d'énergie sous forme de graisses chez les animaux[23]:Chapitre 3[réf. à confirmer].
Les produits naturels peuvent être extraits descellules,tissus etsécrétions demicro-organismes, deplantes et d'animaux[28]. Un extrait brut (nonfractionné) de l'une ou l'autre de ces sources contiendra une gamme de composés chimiques à la structure variée et souvent nouvelle. La diversité chimique dans lemilieu naturel est basée sur la diversité biologique. Du coup, les chercheurs parcourent le monde pour obtenir des échantillons à analyser et à évaluer dans le cadre d'essais biologiques (en) ou d'essais pour découvrir des médicaments. Cet effort de recherche de produits naturels est connu sous le nom debioprospection[réf. souhaitée].
Lapharmacognosie fournit les outils nécessaires pour identifier, sélectionner et traiter les produits naturels destinés à un usage médical. Habituellement, le composé du produit naturel a une certaine forme d'activité biologique et ce composé est connu sous le nom deprincipe actif - une tellestructure peut évoluer pour devenir une découverte de« tête de série ». De cette façon et par d'autres moyens, certains médicaments actuels sont obtenus directement de sources naturelles[réf. souhaitée].
D'autre part, certains médicaments sont développés à partir du produit tête de série naturel obtenu à l'origine de la source naturelle. Ce qui veut dire que la tête de série peut être[réf. souhaitée] :
Ces différences s'expliquent par le fait que de nombreux produits naturels biologiquement actifs sont desmétabolites secondaires auxstructures chimiques souvent complexes. Cela présente l'avantage d'avoir de nouveaux composés, mais cette complexité rend également difficile leur synthèse ; au lieu de cela, le composé peut avoir besoin d'être extrait de sa source naturelle - un processus lent, coûteux et inefficace. il est du coup souvent plus avantageux de concevoir desanalogues plus simples[réf. souhaitée].
La découverte fortuite de lapénicilline et le succès clinique qui a suivi ont incité à la recherche à grande échelle d'autresmicro-organismes environnementaux qui pourraient produire des produits naturels anti-infectieux. Des échantillons de sol et d'eau ont été prélevés dans le monde entier, ce qui a conduit à la découverte de lastreptomycine (dérivée deStreptomyces griseus) et à la prise de conscience que lesbactéries, et pas seulement les champignons, représentent une source importante de produits naturels pharmacologiquement actifs[29]. Ceci, à son tour, a conduit au développement d'un arsenal important d'agents antibactériens et antifongiques dont l'amphotéricine B, lechloramphénicol, ladaptomycine et latétracycline (deStreptomycesspp.)[30], lespolymyxines (dePaenibacillus polymyxa) et lesrifamycine(d'Amycolatopsis rifamycinica (en))[31].
Bien que la plupart des médicaments dérivés de bactéries soient utilisés comme anti-infectieux, certains ont trouvé leur application dans d'autres domaines de la médecine. Latoxine botulique (deClostridium botulinum) et labléomycine (deStreptomyces verticillus (en)) en sont deux exemples. Le botulinum, laneurotoxine responsable dubotulisme, peut être injecté dans des muscles spécifiques (comme ceux qui contrôlent lapaupière) pour prévenir lesspasmes[32]. De plus, la bléomycineglycopeptidique est utilisée pour le traitement de plusieurs cancers dont lelymphome de Hodgkin, lecancer de la tête et du cou et lecancer du testicule[33]. Parmi les nouvelles tendances dans le domaine se trouvent le profilage métabolique et l'isolement de produits naturels à partir de nouvelles espèces bactériennes présentes dans des environnements sous-explorés. Il s'agit par exemple desymbiotes ou d'endophytes provenant demilieux tropicaux[34], de bactéries souterraines que l'on trouve dans les profondeurs du sous-sol grâce à l'exploitation minière ou aux forages[35],[36], et de bactériesmarines[37].
Parce que beaucoup d'archées se sont adaptées à la vie dans des environnements extrêmes tels que lesrégions polaires, lessources chaudes, les sources acides, les sources alcalines, leslacs salés et lahaute pression deseaux océaniques profondes (en), elles possèdent des enzymes qui sont capables de fonctionner dans des conditions plutôt inhabituelles. Ces enzymes sont potentiellement utiles dans les industriesalimentaire,chimique etpharmaceutique, où les processus biotechnologiques impliquent souvent des températures élevées, despH extrêmes, des concentrations élevées en sel et/ou des pressions élevées. Parmi les enzymes identifiées à ce jour, on trouve lesamylases, lespullulanases, lesglycosyltransférases cyclodextrines, lescellulases, lesxylanases, leschitinases, lesprotéases, l'alcool déshydrogénase et lesesterases[38]. Les archées représentent également une source de nouveauxcomposés chimiques, par exemple les éthers isoprénylglycériques 1 et 2 deThermococcus S557 etMethanocaldococcus jannaschii (en), respectivement[39].
Plusieurs médicaments anti-infectieux ont été dérivés dechampignons, dont lapénicilline et lescéphalosporines (antibactériens dePenicillium chrysogenum etCephalosporium acremonium (en), respectivement)[29] et lagriséofulvine (antifongiques dePenicillium griseofulvum)[40]. Parmi les autresmétabolites fongiques médicinalement utiles se trouvent lalovastatine (dePleurotus ostreatus), qui est devenue le précurseur d'une série de médicaments qui abaissent le taux decholestérol, laciclosporine (deTolypocladium inflatum (en)), qui est utilisée pour supprimer laréponse immunitaire après unegreffe d'organe, et l'ergométrine (deClaviceps spp.) qui agit commevasoconstricteur et est utilisée pour prévenir le saignement à la naissance[23]:Chapitre 6. L'asperlicine (d'Aspergillus alliaceus (en)) est un autre exemple. L'asperlicine est un nouvel antagoniste de lacholécystokinine, unneurotransmetteur que l'on croit impliqué dans lescrises de panique, et pourrait être utilisé pour traiter l'anxiété[réf. souhaitée].
Lesplantes sont une source importante de composés chimiques (phytochimiques) complexes et très diversifiés sur le plan structurel, cette diversité structurelle étant attribuable en partie à lasélection naturelle d'organismes produisant des composés puissants pour dissuader lesherbivores (agents de dissuasion de l'alimentation)[41]. Les principales classes de substances phytochimiques comprennent lesphénols, lespolyphénols, lestanins, lesterpènes et lesalcaloïdes[42]. Bien que le nombre de plantes ayant fait l'objet d'études approfondies soit relativement faible, de nombreux produits naturels pharmacologiquement actifs ont déjà été identifiés. Parmi les exemples cliniquement utiles, citons les agentsanticancéreuxpaclitaxel etomacetaxine mepesuccinate (en) (respectivement de l'If de l'Ouest et deCephalotaxus harringtonia[43]), l'agentantipaludiqueartémisinine (de l'armoise annuelle)[44] et d'unAnticholinestérase , lagalantamine (deGalanthus spp.), utilisée pour traiter lamaladie d'Alzheimer[45]. Lamorphine, lacocaïne, laquinine, latubocurarine, lamuscarine et lanicotine sont d'autres drogues d'origine végétale, utilisées à des fins médicinales ourécréatives[23]:Chapitre 6.
Lesanimaux représentent également une source de produits naturels bioactifs. En particulier, lesanimaux venimeux comme les serpents, les araignées, les scorpions, les chenilles, les abeilles, les guêpes, les mille-pattes, les fourmis, les crapauds et les grenouilles ont beaucoup attiré l'attention. En effet, les constituants du venin (peptides, enzymes, nucléotides, lipides, ou encore amines biogènes) ont souvent des interactions très spécifiques avec une ciblemacromoléculaire de l'organisme (par ex. l'α-bungarotoxine decobra)[46],[47]. Comme dans le cas des produits des plantes devant dissuader de se faire manger, cette activité biologique est attribuée à la sélection naturelle, les organismes capables de tuer ou de paralyser leurs proies et/ou de se défendre contre les prédateurs étant plus susceptibles de survivre et de se reproduire[47].
En raison de ces interactions chimiques spécifiques, les constituants du venin se sont révélés des outils importants pour l'étude desrécepteurs, descanaux ioniques et desenzymes. Dans certains cas, ils ont également servi de chefs de file dans la mise au point de nouveaux médicaments. Par exemple, letéprotide, unpeptide isolé à partir du venin du crotale brésilienBothrops jararaca, a joué un rôle de premier plan dans le développement d'agentsantihypertenseurs, lecilazapril (en) et lecaptopril. De plus, l'échistatine, unedésintégrine (en) provenant du venin de la vipèreEchis carinatus, a joué un rôle de premier plan dans le développement dutirofiban, un médicamentantiplaquettaire[47].
En plus desanimaux terrestres (en) et desamphibiens décrits ci-dessus, de nombreuxanimaux marins ont été examinés à la recherche de produits naturels pharmacologiquement actifs, avec descoraux, deséponges, destuniciers, desbigorneaux et desbryozoaires produisant des produits chimiques aux activitésanalgésiques,antivirales etanticancéreuses intéressantes[48]. Deux exemples d'utilisation clinique ont été développés : l'ω-conotoxine (de l'escargot marinConus magus)[49],[50] et l'ecteinascidin 743 (du tunicierEcteinascidia turbinata (en))[51]. La première, la ω-conotoxine, est utilisée pour soulager les douleurs sévères et chroniques[49],[50], tandis que la seconde, l'ecteinascidine 743 est utilisée pour traiter lesarcome métastatique des tissus mous[52]. Parmi d'autres produits naturels dérivés d'animaux marins et faisant l'objet d'études comme thérapies possibles, on trouve des agentsantitumoraux tels que lediscodermolide (de l'épongeDiscodermia dissoluta[53]), l'éluthérobine (en) (du corailErythropodium caribaeorum (en)) et lesbryostatines (en) (du bryozoaireBugula neritina (en))[53].
Les produits naturels ont parfois une activité pharmacologique qui peut être bénéfique sur le plan thérapeutique dans le traitement des maladies. En tant que tels, les produits naturels sont les composants actifs de nombreusesmédecines traditionnelles[15],[14],[54],[55],[56]. De plus, il est possible de préparer des analogues synthétiques de produits naturels ayant une puissance et une sécurité améliorées et, par conséquent, les produits naturels sont souvent utilisés comme points de départ pour ladécouverte de médicaments (en). Les constituants des produits naturels ont inspiré de nombreux efforts de découverte de médicaments qui ont finalement été approuvés en tant que nouveaux médicaments par l'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux[57],[58].
Lespeuples autochtones et lescivilisations anciennes ont fait des expériences avec diverses parties de plantes et d'animaux pour déterminer les effets qu'elles pouvaient avoir. Partâtonnements et dans des cas très isolés, lesguérisseurs ouchamans ont trouvé des sources d'effet thérapeutique, représentant la connaissance d'unmédicament brut (en) qui se transmet de génération en génération dans des pratiques comme lamédecine traditionnelle chinoise et l'Ayurveda[59]. Des extraits de certains produits naturels ont conduit à la découverte moderne de leurs principes actifs et, en bout de route, à la mise au point de nouveaux médicaments[60].
Un grand nombre de médicaments actuellement prescrits sont soit directement dérivés de produits naturels, soit inspirés de produits naturels[1],[61]. En voici quelques exemples représentatifs.
Certains des médicaments à base de produits naturels les plus anciens sont desanalgésiques. L'écorce dusaule est connue depuis l'Antiquité pour ses propriétés analgésiques. Cela s'explique par la présence de la salicine, un produit naturel qui peut à son tour être hydrolysé enacide salicylique. Un dérivé synthétique de l'acide acétylsalicylique, mieux connu sous le nom d'aspirine, est un analgésique largement utilisé. Son mécanisme d'action est l'inhibition de l'enzymecyclo-oxygénase (COX)[62]. Un autre exemple notable est l'opium extrait du latex duPavot somnifère. Le composant narcotique le plus puissant de l'opium est lamorphine, un alcaloïde qui agit comme un agoniste desrécepteurs opiacés[63]. Un exemple plus récent est leziconotide, un analgésique bloqueur descanaux calciques de type N à base d'une toxine peptidique cyclique d'escargot cone (ω-conotoxine MVIIA) de l'espèceConus magus[64].
Un nombre important d'anti-infectieux sont à base de produits naturels. Le premier antibiotique découvert, lapénicilline, a été isolé de la moisissurePenicillium. La pénicilline et lesbêta-lactames apparentés agissent en inhibant l'enzyme DD-transpeptidase dont les bactéries ont besoin pour faire la liaison transversale dupeptidoglycane afin de former la paroi cellulaire[65].
Plusieurs médicaments naturels ciblent latubuline, qui est un composant ducytosquelette. Il s'agit notamment de l'inhibiteur de polymérisation de la tubuline, lacolchicine, isolé à partir de laColchique d'automne, qui est utilisé pour traiter lagoutte[66]. La colchicine est biosynthétisée à partir d'acides aminés, laphénylalanine et letryptophane. Lepaclitaxel, en revanche, est un stabilisateur de polymérisation de la tubuline et est utilisé comme médicamentchimiothérapeutique. Le paclitaxel est basé sur un produit naturel terpénoïde, letaxol, qui est isolé de l'If de l'Ouest[67].
Les inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase comme l'atorvastatine, sont une classe de médicaments largement utilisée pour abaisser le cholestérol. Ceux-ci ont été développés à partir de lamévastatine (en), unpolycétide produit par le champignonPenicillium citrinum[68]. Enfin, un certain nombre de médicaments naturels sont utilisés pour traiter l'hypertension et l'insuffisance cardiaque congestive. Il s'agit notamment ducaptopril, inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le captopril est basé sur le facteur peptidique de potentialisation de la bradykinine isolé du venin de la vipère à tête fléchée du Brésil (Bothrops jararaca)[69].
De nombreux défis limitent l'utilisation des produits naturels pour la découverte de médicaments, ce qui a amené les sociétés pharmaceutiques duXXIe siècle à préférer consacrer leurs efforts de découverte aucriblage à haut débit de composés synthétiques purs avec des délais plus courts pour le perfectionnement[15]. Les sources de produits naturels sont souvent peu fiables pour ce qui est de l'accès et de l'approvisionnement, ont une forte probabilité de dédoublement, suscitent des préoccupations en matière depropriété intellectuelle au sujet de la protection desbrevets, leur composition varie en raison de la saison d'approvisionnement ou de l'environnement, et sont susceptibles des'éteindre à un rythme croissant[15].
La ressource biologique pour la découverte de médicaments à partir de produits naturels demeure abondante, avec de faibles pourcentages de micro-organismes, d'espèces végétales et d'insectes évalués pour leur bioactivité[15]. En très grand nombre, les bactéries et les micro-organismes marins ne sont toujours pas examinés[70],[71]. En 2008, le domaine de lamétagénomique a été proposé pour examiner les gènes et leur fonction dans les microbes du sol[71],[72], mais la plupart des entreprises pharmaceutiques n'ont pas exploité pleinement cette ressource, choisissant plutôt de développer une« synthèse axée sur la diversité » à partir de banques de médicaments connus ou de sources naturelles pour des composés à fort potentiel bioactivité[15].
Tous les produits naturels sont à la base mélangés avec d'autres composés d'origine naturelle, souvent très complexes, à partir desquels le produit d'intérêt doit être isolé et purifié. Selon le contexte, l'isolement d'un produit naturel fait référence soit à l'isolement de quantités suffisantes de matière chimique pure pour l'élucidation de la structure chimique, la dérivation/chimie de dégradation, les essais biologiques et autres besoins de recherche (généralement des milligrammes aux grammes, mais historiquement, souvent plus)[réf. nécessaire], soit à l'isolement des« quantités analytiques » de la substance en question, lorsque l'accent est mis sur son identification et son dosage (par exemple, dans le tissu biologique ou un fluide) et que la quantité isolée est fonction de la méthode analytique appliquée (mais généralement toujours sous forme d'une quantité enmicrogramme)[74].
La facilité avec laquelle l'agent actif peut être isolé etpurifié dépend de la structure, de la stabilité et de la quantité du produit naturel. Les méthodes d'isolement appliquées pour obtenir ces deux échelles distinctes de produit sont également distinctes, mais impliquent généralement l'extraction, la précipitation, l'adsorption, la chromatographie et parfois la cristallisation. Dans les deux cas, la substance isolée est purifiée jusqu'à homogénéité chimique, c'est-à-dire que des méthodes de séparation et d'analyse combinées spécifiques telles que les méthodesLC-MS sont choisies pour être« orthogonales », c'est à-dire atteignant leurs séparations basées sur des modes d'interaction distincts entre la substance et la matrice isolante, dans le but de détecter à nouveau une seule espèce présente dans un échantillon pur hypothétique. L'isolement précoce est presque inévitablement suivi de la détermination de la structure, surtout si une activité pharmacologique importante est associée au produit naturel purifié[réf. souhaitée].
La détermination de la structure fait référence aux méthodes appliquées pour connaître lastructure chimique d'un produit naturel pur et isolé, un processus qui implique un ensemble de méthodes chimiques et physiques qui ont changé de façon marquée au cours de l'histoire de la recherche sur les produits naturels ; au début, elles étaient axées sur la transformation chimique de substances inconnues en substances connues et la mesure des propriétés physiques, comme le point de fusion et d'ébullition, et des méthodes connexes pour déterminer lepoids moléculaire[réf. nécessaire]. Dans l'ère moderne, les méthodes se concentrent sur laspectrométrie de masse et lesméthodes de résonance magnétique nucléaire, souvent multidimensionnelles et, dans la mesure du possible, sur lacristallographie des petites molécules[réf. nécessaire]. Par exemple, la structure chimique de la pénicilline a été déterminée parDorothy Crowfoot Hodgkin en 1945, travaux pour lesquels elle reçut leprix Nobel de chimie en 1964[75].
De nombreux produits naturels ont desstructures très complexes. La complexité perçue d'un produit naturel est une question qualitative, qui consiste à examiner sa masse moléculaire, la disposition particulière des sous-structures (tels que lesgroupes fonctionnels ou les anneaux) les unes par rapport aux autres, le nombre et la densité de ces groupes fonctionnels, la stabilité de ces groupes et de la molécule dans son ensemble, le nombre et le type deséléments stéréochimiques, les propriétés physiques des molécules et de leurs intermédiaires (qui influencent la facilité avec laquelle elles sont traitées et traitées), le tout dans le contexte du caractère nouveau de la structure et du succès des efforts synthétiques précédents (cf. infra).
Certains produits naturels, en particulier ceux qui sont moins complexes, sont faciles et rentables à préparer par synthèse chimique complète à partir d'ingrédients chimiques plus simples et facilement disponibles, un procédé appelésynthèse totale (surtout lorsque le procédé ne comporte aucune étape à laquelle interviennent des agents biologiques). Tous les produits naturels ne se prêtent pas à la synthèse totale, rentable ou non. En particulier, les plus complexes ne le sont souvent pas. Beaucoup sont accessibles, mais les voies nécessaires sont tout simplement trop coûteuses pour permettre une synthèse à toute échelle pratique ou industrielle. Toutefois, pour pouvoir être étudiés plus en profondeur, tous les produits naturels doivent être isolés et purifiés. Cela peut suffire si l'isolement permet d'obtenir des quantités appropriées du produit naturel pour l'usage auquel il est destiné (par ex. en tant que médicament pour soulager une maladie). Des médicaments comme lapénicilline, lamorphine et lepaclitaxel se sont révélés abordables à l'échelle commerciale nécessaire uniquement par des procédures d'isolement (sans qu'aucune chimie de synthèse importante n'y contribue)[réf. nécessaire]. Cependant, dans d'autres cas, les agents nécessaires ne sont pas disponibles sans manipulations chimiques synthétiques.
Le processus d'isolement d'un produit naturel de sa source peut être coûteux en termes de temps et de dépenses matérielles, et il peut remettre en question la disponibilité de la ressource naturelle dont on se sert, ou encore avoir des conséquences écologiques pour cette ressource. Par exemple, on a estimé que l'écorce d'unIf de l'Ouest entier (Taxus brevifolia) devrait être récoltée pour extraire suffisamment depaclitaxel pour une seule dose de traitement[76]. De plus, le nombre d'analogues structuraux pouvant être obtenus pour l'analyse structure-activité (en) par prélèvement simple (si plus d'un seul analogue structural est présent) est limité par la biologie à l'œuvre dans l'organisme, et donc hors du contrôle de l'expérimentateur.
Dans les cas où la cible ultime est plus difficile à atteindre ou limite l'analyse structure-activité, il est parfois possible de se procurer unprécurseur ou unanalogue biosynthétique, de stade intermédiaire à avancé, à partir duquel la cible ultime peut être préparée. C'est ce qu'on appelle l'hémisynthèse ou la synthèse partielle. Avec cette approche, l'intermédiaire biosynthétique correspondant est récolté et ensuite converti en produit final par des procédés conventionnels desynthèse chimique.
Cette stratégie peut avoir deux avantages. Premièrement, l'intermédiaire peut être extrait plus facilement, et avec un rendement plus élevé, que le produit final souhaité. , Par exemple, le paclitaxel peut être fabriqué en extrayant la10-désacétylbaccatine III (en) desaiguilles de l'If de l'Ouest, puis en effectuant une synthèse en quatre étapes[réf. nécessaire]. Deuxièmement, la voie conçue entre la matière première semi-synthétique et le produit final peut permettre la synthèse d'analogues du produit final. Les pénicillines semi-synthétiques de nouvelle génération illustrent les avantages de cette approche[réf. nécessaire].
En général, la synthèse totale de produits naturels est une activité de recherche non commerciale qui a pour objectif d'approfondir la compréhension de la synthèse de cadres particuliers de produits naturels et à développer de nouvelles méthodes synthétiques fondamentales. Malgré cela, elle revêt une importance commerciale et sociétale considérable. En fournissant des cibles synthétiques exigeantes, par exemple, il a joué un rôle central dans le développement du domaine de lachimie organique[80],[81]. Avant le développement des méthodes de chimie analytique auXXe siècle, les structures des produits naturels étaient affirmées par synthèse totale (ce que l'on appelle la« preuve de structure par synthèse »)[82]. Les premiers efforts de synthèse de produits naturels ont ciblé des substances complexes telles que lacobalamine (vitamine B12), uncofacteur essentiel dumétabolisme cellulaire[78],[79].
L'examen des produits naturelsdimérisés ettrimérisés a montré qu'un élément desymétrie bilatérale est souvent présent. La symétrie bilatérale fait référence à une molécule ou à un système qui contient une identité de groupe de points C2, Cs ou C2v. La symétrie C2 tend à être beaucoup plus abondante que les autres types de symétrie bilatérale. Cette découverte nous éclaire sur la façon dont ces composés pourraient être créés mécaniquement, tout en nous donnant un aperçu des propriétés thermodynamiques qui les rendent plus favorables. Lathéorie fonctionnelle de la densité (DFT), laHartree-Fock et les calculssemi-empiriques montrent également une certaine favorabilité pour la dimérisation dans les produits naturels en raison de l'évolution de plus d'énergie par liaison que le trimère ou le tétramère équivalent. Il est proposé que cela soit dû à unobstacle stérique au cœur de la molécule, car la plupart des produits naturels dimérisent et trimérisent de façon tête-à-tête plutôt que tête-bêche[83].
Les activités de recherche et d'enseignement liées aux produits naturels relèvent d'un certain nombre de domaines universitaires différents, notamment lachimie organique, lachimie pharmaceutique, lapharmacognosie, l'ethnobotanique, lamédecine traditionnelle et l'ethnomédecine. Parmi les autres domaines biologiques se trouvent labiologie chimique, l'écologie chimique, lachimiogénomique et labiologie des systèmes.
La chimie des produits naturels est un domaine distinct de la recherche chimique qui a joué un rôle important dans l'histoire de la chimie, l'approvisionnement en substances dans les premières recherches précliniques sur la découverte de médicaments, la compréhension de lamédecine traditionnelle et de l'ethnopharmacologie, l'évolution de la technologie associée auxséparations chimiques, le développement de méthodes modernes pour déterminer lastructure chimique parrésonance magnétique nucléaire et autres techniques, ainsi que pour identifier des zones pharmacologiquement utiles dans l'espace de diversité chimique[réf. nécessaire].
De plus, les produits naturels sont préparés parsynthèse organique et ont joué un rôle central dans le développement du domaine de la chimie organique en fournissant des cibles et des problèmes extrêmement stimulants pour lastratégie et les techniques de synthèse[80],[81]. À cet égard, les produits naturels jouent un rôle central dans la formation de nouveaux chimistes en synthèse organique et sont une motivation principale dans le développement de nouvelles variantes d'anciennes réactions chimiques telle que la réaction d'aldolisation, ainsi que dans la découverte de réactions chimiques complètement nouvelles comme lacis-hydroxylation de Woodward (en), l'époxydation de Sharpless, et les réactions croiséesSuzuki-Miyaura)[réf. nécessaire].
Des recherches sont en cours pour comprendre et manipuler les voies biochimiques impliquées dans la synthèse de produits naturels dans les plantes. On espère que ces connaissances permettront de produire de façon plus efficace et plus économique des phytochimiques utiles sur le plan médical, comme les alcaloïdes[84].
Le concept de produit naturel remonte au début duXIXe siècle, lorsque les bases de lachimie organique ont été posées. Elle était considérée à l'époque comme la chimie des substances qui composent les plantes et les animaux. Il s 'agissait d'une forme relativement complexe de la chimie qui se dressait en contraste frappant avec lachimie inorganique, dont les principes avaient été établis en 1789 par le FrançaisAntoine Lavoisier dans son livreTraité Élémentaire de Chimie[85].
Lavoisier a montré à la fin duXVIIIe siècle que les substances organiques comprenaient un nombre limité d'éléments : principalement du carbone et de l'hydrogène, complétés par l'oxygène et l'azote. Il s'est rapidement concentré sur l'isolement de ces substances, souvent parce qu'elles avaient une activité pharmacologique intéressante. Les plantes étaient la principale source de ces composés, en particulier lesalcaloïdes et lesglycosides. On savait depuis longtemps que l'opium, un mélange collant d'alcaloïdes (codéine,morphine,noscapine,thébaïne etpapavérine) provenant duPavot somnifère, possédait des propriétés narcotiques tout en modifiant l'humeur. En 1805, la morphine avait déjà été isolée par le chimiste allemandFriedrich Sertürner, puis on a découvert dans les années 1870 que l'ébullition del morphine avec de l'anhydride acétique produisait une substance ayant un fort effet antidouleur : l'héroïne[86]. En 1815,Eugène Chevreul a isolé lecholestérol, une substance cristalline, à partir de tissus animaux appartenant à la classe des stéroïdes, tandis que lastrychnine, un alcaloïde, a été isolée en 1820[réf. souhaitée].
Une deuxième étape importante a été la synthèse des composés organiques. Alors que la synthèse desubstances inorganiques était connue depuis longtemps, la synthèse de substances organiques était un obstacle difficile. En 1827, le chimiste suédoisJöns Jacob Berzelius soutenait qu'une force indispensable de la nature pour la synthèse des composés organiques, appelée« force vitale » était nécessaire. Cette idée philosophique, levitalisme, avait jusqu'auXIXe siècle de nombreux partisans, même après l'introduction de lathéorie atomique. L'idée du vitalisme s'accordait particulièrement bien avec les croyances de la médecine ; les pratiques de guérison les plus traditionnelles croyaient que la maladie était le résultat d'un certain déséquilibre dans les énergies vitales qui distingue la vie de la non-vie. En 1828, le chimiste allemandFriedrich Wöhler réussit à synthétiser l'urée, un produit naturel présent dans l'urine, en chauffant ducyanate d'ammonium, une substance inorganique, pour tenter de briser l'idée du vitalisme en science[87] :
Cette réaction a prouvé qu'il n'y avait pas besoin d'une force vitale pour préparer des substances organiques. Mais cette idée a d'abord été accueillie avec beaucoup de scepticisme et ce n'est que 20 ans plus tard, avec la synthèse de l'acide acétique à partir du carbone parHermann Kolbe, que l'idée fut acceptée. Depuis, la chimie organique est devenue un domaine de recherche indépendant consacré à l'étude des composés contenant du carbone, puisque cet élément commun a été détecté dans diverses substances d'origine naturelle. Un facteur important dans la caractérisation des matières organiques était basé sur leurs propriétés physiques (telles que le point de fusion, le point d'ébullition, la solubilité, la cristallinité ou la couleur)[réf. souhaitée].
Une troisième étape a été l'élucidation de la structure des substances organiques : bien que la composition élémentaire des substances organiques pures (qu'elles soient d'origine naturelle ou synthétique) puisse être déterminée assez précisément, la structure moléculaire reste un problème. L'envie de l’élucider vient d'une controverse entre les chimistes Friedrich Wöhler etJustus von Liebig, qui ont tous les deux étudié un sel d'argent de la même composition, mais avec des propriétés différentes. Wöhler a étudié lecyanate d'argent, une substance inoffensive, tandis que von Liebig a étudié lefulminate d'argent, un sel aux propriétés explosives[88]. L'analyse élémentaire montre que les deux sels contiennent des quantités égales d'argent, de carbone, d'oxygène et d'azote. Selon les idées qui prévalaient à l'époque, les deux substances devaient posséder les mêmes propriétés, mais ce n'était pas le cas[89].
Cette contradiction apparente a été résolue plus tard par la théorie desisomères deBerzélius qui affirme que non seulement le nombre et le type d'éléments sont importants pour les propriétés et la réactivité chimique, mais aussi la position des atomes dans un composé. C'est une cause directe du développement des théories structurelles, comme la théorie radicale deJean-Baptiste Dumas et la théorie de la substitution d'Auguste Laurent[90]. Toutefois, il a fallu attendre jusqu'en 1858 avant qu'August Kekulé ne formule une théorie de structure définitive. Il postule que le carbone esttétravalent et qu'il peut se lier à lui-même pour former des chaînes de carbone lorsqu'il est présent dans les produits naturels[89].
Le concept de produit naturel, initialement basé sur des composés organiques pouvant être isolés des plantes, a été étendu à la matière animale au milieu du XIXe siècle par l'AllemandJustus von Liebig. En 1884,Hermann Emil Fischer a porté son attention sur l'étude des glucides et des purines, travaux pour lesquels il a reçu le prix Nobel en 1902. Il a également réussi à fabriquer synthétiquement en laboratoire une variété d'hydrates de carbone, dont leglucose et lemannose. Après la découverte de lapénicilline parAlexander Fleming en 1928, les champignons et autres micro-organismes ont été ajoutés à l'arsenal des sources de produits naturels[86].
Dans les années 1930, plusieurs grandes catégories de produits naturels étaient connues. Parmi les découvertes importantes se trouvent notamment[réf. souhaitée]:
« "The simplest definition for a natural product is a small molecule that is produced by a biological source." »
« Natural products are organic compounds that are formed by living systems. »
« Natural product: A single chemical compound that occurs naturally. This term is typically used to refer to an organic compound of limited distribution in nature (often called secondary metabolites). »
« In 1891, following Stahls work on plant biochemistry, Kossel suggested a distinction between basic and secondary metabolism (Stahl 1888). »
« The current, generally accepted concept in line with Kossel’s view is that primary metabolites are chemical components of living organisms that are vital for their normal functioning, while secondary metabolites are compounds which are dispensable. »
« Drug Discovery - Is Mother Nature still the number one source for promising new drugs? »
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