Il commence sa carrière d'acteur dans lethéâtre yiddish àChicago et est considéré dans les années 1930 comme l'un des acteurs les plus prestigieux de laWarner Bros. et a le rare privilège de pouvoir choisir ses propres rôles.
Il incarne souvent des personnages puissants, comme le rôle principal dansScarface (1932), et est connu pour la préparation intense qu'il accorde à ses rôles, se plongeant souvent dans l'étude des traits et des manières des personnages réels. Il est également très compétent dans les techniques de maquillage, un talent qu'il avait appris de ses parents, également acteurs, et de ses premières années dans le théâtre yiddish. À l'âge de 12 ans, il tient le rôle d'un homme de 80 ans, et dans le filmSeven Faces(en), il incarne sept personnages.
Paul Muni dans la bande-annonce deScarface (1932).Paul Muni dansJe suis un évadé (1932).
Sa famille, de souchejuive polonaise, émigre auxÉtats-Unis en1902. Sa carrière d'acteur commence à l'âge de 12 ans où il rejoint ses parents comédiens sur la scène duthéâtre yiddish àChicago, la première fois pour y interpréter le rôle d'un vieillard[2].
Il fait ses débuts au cinéma en1929 dansThe Valiant.