Mais le rôle le plus marquant de Mary-Louise Parker est celui de l'héroïne deWeeds, qu'elle a tenu entre 2005 et 2012 : elle y incarne une mère de famille qui se décide à vendre ducannabis pour faire vivre sa famille.
Elle a aussi interprété le rôle d'Helen dansLes Chroniques de Spiderwick en 2008, accompagnée de jeunes stars montantes d'Hollywood telles queFreddie Highmore et aussi deNick Nolte. en 2010 et 2013 elle est Sarah dans Red et sa suite Red 2.
Le, Mary-Louise Parker donne naissance à son premier fils, William Atticus Parker, né de sa relation avec l'acteurBilly Crudup. Elle le rencontra lors des répétitions en 1996 de la pièceBus Stop(en) deWilliam Inge dans laquelle ils jouaient tous les deux. Après avoir passé huit années ensemble, le couple se sépare alors que Mary-Louise est enceinte de sept mois. Peu de temps après, Crudup admit qu'il avait une relation avec l'actriceClaire Danes, qu'il avait rencontrée sur le plateauStage Beauty, mais démentit que la rupture fût causée par Danes.
En, Mary-Louise Parker sort avec l'acteurJeffrey Dean Morgan, qu'elle rencontra sur le plateau deWeeds[3]. Elle annonce, en, que leur relation va très bien[4]. En, Mary-Louise Parker et Morgan annoncent leursfiançailles, mais rompent en[5].
En, Mary-Louise Parker adopte une petite fille éthiopienne, Caroline « Ash » Aberash Parker[6],[7].
Mary-Louise Parker pratique laméditation transcendantale depuis l'age de dix-sept ans. Elle déclare :« j’ai toujours entendu parler de la méditation transcendantale, et je me suis dit que c'était peut-être le chemin du retour vers soi. J'ai appris la MT et ça a tout changé ». Elle participe également à un dîner caritatif en faveur des anciens combattants victimes destress post-traumatique organisé par laFondation David Lynch en compagnie deTom Hanks[8],[9].