En 1996, Marcia Gay Harden épouse Thaddaeus Scheel, accessoiriste rencontré sur le tournage deThe Spitfire Girl[4], avec qui elle a trois enfants : une fille, Eulala Grace Sheel, née en, et les jumeaux Julitta Dee Scheel et Hudson Scheel Harden, nés le[5]. Elle demande le divorce en 2012[6].
Elle pratique l'ikebana, l'art japonais des bouquets floraux, que sa mère a appris pendant leur vie au Japon. Elle en a fait une présentation en 2007 auMartha Stewart Show où elle a montré quelques œuvres de sa famille.
En 2017, elle publie son autobiographie intituléeThe Seasons of My Mother : A Memoir of Love, Family, and Flowers, où elle évoque notamment lamaladie d'Alzheimer de sa mère.
En 1979, son premier rôle au cinéma est dans un film où elle interprète une étudiante à l'université du Texas. Tout au long desannées 1980, Marcia Gay Harden apparaît dans plusieurs séries et émissions de télévision, dontSimon & Simon,Kojak etCBS Summer Playhouse. Elle figure dansThe Imagemaker (1986), son premier rôle professionnel au cinéma, dans lequel elle joue une metteuse en scène, puis dansMiller's Crossing (1990) desfrères Coen, un drame qui la révèle.
En 1992, elle joue le rôle de l'actriceAva Gardner aux côtés dePhilip Casnoff dans celui deFrank Sinatra dans le téléfilmSinatra. Tout au long desannées 1990, elle continue à apparaître au cinéma et à la télévision. Les rôles notables au cinéma incluent la comédie de science-fiction DisneyFlubber (1997), un succès populaire dans lequel elle partage la vedette avecRobin Williams ; le drame fantastiqueRencontre avec Joe Black (1998), où elle joue la fille d'un magnat (Anthony Hopkins) ;Labor of Love (1998), un téléfilm de la chaîneLifetime dans lequel elle joue avecDavid Marshall Grant ; ou encoreSpace Cowboys (2000), un drame d'aventures spatiales sur des astronautes vieillissants réalisé parClint Eastwood.
En 1993, elle fait ses débuts au théâtre àBroadway dans le rôle deHarper Pitt dansLes Anges de Tony Kushner en Amérique. Ce rôle lui vaut un succès critique et elle est nommée auxTony Awards comme meilleure actrice principale dans une pièce.
En 2001, elle remporte l'Oscar de la meilleure actrice dans un second rôle pour son interprétation du peintreLee Krasner dansPollock. En 2003, elle est de nouveau nommée dans cette catégorie pourMystic River.
Elle joue un agent infiltré du FBI, Dana Lewis, dansRaw, un épisode de la série criminelleLaw & Order: Special Victims Unit. En 2007, ce rôle lui vaut sa première nomination auxEmmy Awards en tant que meilleure actrice invitée dans une série dramatique.
En 2015, elle est choisie pour interpréter Grace Trevelyan Grey, la mère du milliardaire Christian Grey, dans le filmCinquante nuances de Grey, rôle qu'elle reprend dans les suites du film. La même année, elle endosse un des rôles principaux dans la série téléviséeCode Black.