Ses principaux affluents sont laThièle et lecanal de la Broye qui le relie aulac de Morat. Il se déverse dans lelac de Bienne par le canal de la Thielle (Zihlkanal). Depuis lacorrection des eaux du Jura, il sert, avec lelac de Morat, de bassin de compensation pour les eaux de l'Aar s'écoulant dans lelac de Bienne. En effet, si le niveau de ce dernier monte trop, l'écoulement peut se stopper voire aller dans le sens inverse.
Alors qu'apparaissent les premières villeshelvètes, lemont Vully qui fut une grande place forte d'environ50hectares aménagée vers120 av. J.-C., contrôlant les lacs de Morat et de Neuchâtel et la Tène reste presque inoccupé. Ce qui est aujourd'huiYverdon-les-Bains situé sur un cordon littoral de l'autre côté du lac est un lieu de moindre ampleur (3 à4 hectares) occupé dès leIVe siècle av. J.-C. puis fortifié en80 av. J.-C. au moyen d'un long et solide rempart à poteaux frontaux (comme celui du Vully), avant que cetoppidum (Eburodunum) devienne unvicus aux premiers siècles de notre ère[5].
De nombreuxvignobles sont cultivés sur les rives du lac, en particulier sur la rive nord. On y cultive principalement lescépages blancchasselas et rougepinot noir avec lequel on fait du rosé appeléŒil-de-Perdrix.
Le tourisme est important dans la région mais est surtout concentré dans les villes qui bordent le lac :Yverdon-les-Bains,Neuchâtel,Estavayer-le-Lac. Le tourisme lacustre est aussi développé (principalement) sur sa rive sud.
Une « carte marine » du lac de Neuchâtel est éditée par Jean de Bosset, capitaine au long cours. Elle est utile aux navigateurs et pêcheurs, signalant par exemple une colline sous-marine, au large de la pointe d'Areuse, qui remonte jusqu'à −7 mètres de la surface (nom courant : La Motte).
Si la navigation sur le lac est essentiellement touristique et plaisancière, la pêche y est encore pratiquée professionnellement, mais à très petite échelle : 324 000 kg par année, essentiellement descorégones blancs (bondelle, palée) et desperches[8].
Le lac de Neuchâtel abrite de nombreuses espèces animales et est reconnu comme zone d’hivernage d’importance internationale pour les oiseaux d'eau. En novembre 2018, l'AGC (Association de laGrande Cariçaie) dénombre environ 76 421 oiseaux d'eau sur le lac de Neuchâtel[9].
Le long de la rive sud, s'étend laGrande Cariçaie. Le littoral est un lieu apprécié des ornithologues pour l'observation d'espèces aquatiques (La Sauge). Mais la protection des sites naturels se heurte souvent aux impératifs économiques ou touristiques.
158 espèces d'oiseaux nichent sur la rive sud du lac dans les marais ou les ilots de reproduction. Parmi les plus répandus : legrèbe huppé, larousserolle effarvatte, legoéland leucophée, la foulque macroule et lalocustelle luscinioïde[12]. À ceux-ci s'ajoutent les millions d'oiseaux qui y font halte lors des migrations du printemps et de l'automne.
C'est au bord de ce lac que le,Honoré de Balzac rencontra pour la première foisEwelina Hańska, qui allait devenir sa femme le. La trace de son passage est matérialisée par deux bancs de pierre dits « Bancs de Balzac », à l'origine situés sur la « Promenade carrée de l'Évole » et déplacés ensuite sur la terrasse de la Collégiale.