Avec son film suivant,Melvin and Howard, sorti en 1980, Jonathan Demme commence à attirer vraiment l'attention. Le film est une comédie dramatique basée sur l'histoire véridique de Melvin E. Dummar, qui prétendit avoir hérité d'Howard Hughes. Bien accueilli par la critique, le film décroche deux Oscars et un Golden Globe.
Au cours des années 1980, Demme poursuit dans la même veine en tournant des comédies dramatiques commeSwing Shift en 1984,Dangereuse sous tous rapports en 1986 etVeuve mais pas trop en 1988. Ces films sont notables en partie parce qu'ils mettent en valeur des personnages féminins forts. Le tournage deSwing Shift est marqué par la relation tendue entre Demme et sa vedetteGoldie Hawn.
En 1991,Le Silence des agneaux marque un tournant dans sa carrière de réalisateur : adapté de la trilogie surHannibal Lecter de l'écrivainThomas Harris, le film connait un succès critique et commercial impressionnant et accède à la renommée internationale. Maintenant considéré comme un classique, il est centré sur l'étrange relation entre une jeune policière et un redoutable tueur en série. À la cérémonie des Oscars en 1992,Le Silence des agneaux devient le troisième film, aprèsNew York-Miami deFrank Capra etVol au-dessus d'un nid de coucou deMiloš Forman, à remporter le « Big 5 », soit les cinq Oscars principaux : film, acteur, actrice, scénario et mise en scène. Un exploit non renouvelé depuis.
L'année suivante, Demme présenteCousin Bobby(en), un documentaire centré sur son cousin, Robert Castle, un pasteur officiant dans le quartier difficile d'Harlem et très impliqué dans la vie de sa communauté. Puis il dirigePhiladelphia, un drame social abordant de front les thèmes de l'homophobie et du SIDA.Tom Hanks, qui y incarne une victime de la maladie, voit son interprétation soulignée par un Oscar tandis que la chanson titre, interprétée parBruce Springsteen, est devenue un grand succès.
Il multiplie alors les documentaires, souvent socio-politiques ou musicaux, et opère parallèlement un virage côté fiction : s'il réalise de nouveau un remake en2004 avecUn crime dans la tête, porté parDenzel Washington etMeryl Streep, il se tourne vers un cinéma plus indépendant.
Cette même année, il préside néanmoins le jury du Prix Horizon lors du72e Festival de Venise.
Entretemps, il revient vers le thriller policier noir et adulte pour réaliser deux épisodes de l'acclamée série dramatique d'AMC,The Killing. Parmi eux, le tout dernier chapitre du programme, diffusé fin 2014.
Jonathan Demme est un défenseur des droits de l'homme et fondateur de l'associationArtists for Democracy in Haïti. Il est l'oncle du réalisateurTed Demme.
Il meurt d'un cancer de l’œsophage le à l'âge de 73 ans[2].
En 1985, Jonathan Demme réalise pour le groupe britanniqueNew Order le clip de leur titreThe Perfect Kiss.
Filmée dans le local de répétition du groupe deManchester, la vidéo est enregistrée en prise directe et n'est donc pas une simple illustration accompagnant le morceau, mais une performance "live" à part entière. L'enregistrement audio correspondant à cette vidéo figure sur le coffretRetro (4 CDs + 1 bonus) publié en 2002 par le groupe. On peut y entendre Jonathan Demme donner ses instructions au groupe en début de piste, et les féliciter à la fin de la prise. L'esthétique et la lumière sont dues au directeur de la photographie françaisHenri Alekan, qui a notamment collaboré avecJean Cocteau surLa Belle et la Bête etWim Wenders pourLes ailes du Désir. Ce clip, comme toutes les autres publications, produits ou évènements émanant du label musical mancunienFactory Records, est référencé dans leur catalogue sous la nomenclature FAC 321 qui apparaît au début du clip.