Elle débute à la radio puis, dès 1932, au cinéma dans de petits rôles àHollywood, avec le pseudonyme « Jane Durrell ». Elle opte pour le nom « Jane Wyman » lorsqu’elle obtient un contrat avec laWarner Bros. en 1936.
Vedette de série dès 1955 (Jane Wyman Presents The Fireside Theatre), l'actrice revient dans les années 1980 dans le soap de luxeFalcon Crest, où elle est la grand-mère deLorenzo Lamas.
De 1940 à 1948, elle a été la première épouse de l'acteur et futur président des États-UnisRonald Reagan, avec qui elle a eu deux enfants (Maureen et Christine) et en a adopté un (Michael).