En 449, Hilaire et Jules, évêque dePouzzoles, sontlégats papaux audeuxième concile d'Éphèse. Hilaire s'y bat vigoureusement pour les droits du siège romain et s'oppose à la condamnation du patriarcheFlavien de Constantinople. Le pape Léon envoie une lettre aux légats pour qu'elle soit lue au concile. Cependant, le notaire en chef déclare que la lettre de l'empereur doit être lue en premier et, au fur et à mesure que le concile avance, la lettre de Léon finit par ne pas être lue du tout. Hilaire s'oppose vigoureusement à la condamnation de Flavien de Constantinople[3], en prononçant le seul mot latin, « Contradicitur », annulant la condamnation au nom de Léon[4].
Lunette du portail de l'ancienne église Saint Hilarius, àPlaisance (Italie), montrant une fresque de Saint Hilaire, et un relief de styleroman montrant leChrist et lesapôtres.
Il lutte à Rome contre l'influence de l'arianisme, de plus en plus important en Occident, favorisé par lesbarbares, qui ont établi à Rome même un édifice de culte arien avec un évêque ; il s'oppose à l'empereur romainAnthémius qui soutient certains groupes hérétiques dans la ville[8] : il s'emploie avec zèle pour contrer l'édit de 467 de tolérance pour les sectesschismatiques du nouvel empereur, qui est inspiré, selon une lettre du pape Gélase Ier, par unfavori de celui-ci nommé Philothée, qui épouse lemacédonianisme. Lors d'une des visites de l'empereur romain à labasilique Saint-Pierre, le pape lui demande ouvertement des comptes pour la conduite de son favori, l'exhortant près de latombe de saint Pierre à promettre qu'il n'autorisera aucune assemblée schismatique à Rome[3],[9].
Hermès, ancien archidiacre deNarbonne, a acquis illégalement l'évêché de cette ville. Deux prélatsgallicans sont envoyés à Rome pour exposer au pape cette question et d'autres concernant l'Église en Gaule. Unsynode se tient à Rome le 19 novembre 462 qui rend un jugement sur ces questions. Hilaire envoie uneencyclique informant les évêques provinciaux deVienne,Lyon, Narbonne et desAlpes-Maritimes qu'Hermès doit rester évêque titulaire de Narbonne, mais que les facultés épiscopales lui sont refusées[3].
D'autres décisions exprimées dans une encyclique vont dans l'intérêt d'unediscipline ecclésiastique accrue. Un synode doit être convoqué chaque année par l'évêque d'Arles, mais toutes les questions importantes doivent être soumises ausiège apostolique. Aucun évêque ne peut quitter sondiocèse sans une autorisation écrite de sonmétropolite, avec droit de recours auprès de l'évêque d'Arles. Concernant lesparoisses (paroeciae) revendiquées par Léontius d'Arles comme appartenant à sa juridiction, les évêques gallicans pourront trancher, après enquête. Les biens de l'Église ne peuvent êtrealiénés qu'après qu'un synode ait examiné le but de la vente[3].
Peu de temps après, le pape se trouve impliqué dans une autre querelle diocésaine. En 463,Mamert de Vienne a consacré un évêque àDie, bien que cette église, par décret deLéon Ier, appartienne au diocèse métropolitain d'Arles. Quand Hilaire en a connaissance, il charge Léontius d'Arles de convoquer un grand synode des évêques de plusieurs provinces pour enquêter sur la question. Le synode a lieu et, sur la base du rapport que lui a remis Mgr Antoine, il publie un édit le 25 février 464 dans lequel Mgr Véranus est chargé d'avertir Mamert que, s'il ne s'abstient pas à l'avenir d'ordinations irrégulières, ses facultés seront retirées ; par conséquent, la consécration de l'évêque de Die serait sanctionnée par Léontius d'Arles. Ainsi les privilèges primatiaux du Siège d'Arles sont maintenus tels queLéon Ier les avait définis[3][9]. Dans le même temps, les évêques sont exhortés à ne pas outrepasser leurs limites et à se réunir chaque année en un synode présidé par l'évêque d'Arles. Les droits métropolitains dusiège d'Embrun sur les diocèses desAlpes-Maritimes sont protégés contre les empiétements d'un certain évêque Auxanius, notamment à l'égard des deux églises deNice et deCimiez[3].
Hilaire érige plusieurs églises et autres bâtiments à Rome, pour lesquels leLiber Pontificalis, la principale source d'informations sur Hilaire, le loue. Il érige également une chapelle Sainte-Croix dans lebaptistère, deuxbains publics et desbibliothèques à proximité de labasilique Saint-Laurent-hors-les-Murs[3]. Il fait construire deuxoratoires dans lebaptistère du Latran, l'un en l'honneur deJean le Baptiste, l'autre de l'ApôtreJean[3], à qui il attribue sa fuite en toute sécurité duconcile d'Éphèse, satisfaisant ainsi la question de savoir à quels saints le Latran avait été consacré. Il fait également construire un autre couvent à l'intérieur des murs de la ville et fonde unmonastère à Saint-Laurent hors les murs. Il restaure les églises romaines endommagées par le pillage deGenséric[8].
LeLiber Pontificalis mentionne de nombreuxex-voto faits par Hilaire dans diverses églises.
La magnificence et la munificence adoptées dans son activité de construction produisent plusieurs jugements négatifs à son égard. Ce n'est pas tant la construction ou la restauration des nombreux édifices sacrés, ni les œuvres ornementales créées pour l'embellissement et la décoration de nombreux lieux de culte et propriétés de l'Église, qui suscitent des doutes et des critiques, mais plutôt l'opulence des œuvres et des meubles achetés ou fait fabriquer.
Considéré comme excessif en raison de la profusion d'or et d'autres matériaux précieux partout utilisés, avec l'abondance d'unmécène de laRenaissance, et également inapproprié car, comme l'observeFerdinand Gregorovius, « tandis que Rome tombait dans la pauvreté et mourait, les églises se couvraient de pierres précieuses et les basiliques regorgeaient de trésors fabuleux, sous les yeux d'un peuple qui s'était saigné à blanc pour tenter d'armer une armée et une flotte contre lesVandales ». Cependant, ce sont des jugements excessivement hâtifs, car à cette époque une source inépuisable de richesse afflue dans l'Église et il est également possible de compter sur une quantité importante de biens immobiliers ; il n'y avait donc pas de réel danger d'abandon du peuple et des problèmes militaires de la part d'Hilaire.
Hilaire meurt le 29 février 468, après un pontificat de six ans, trois mois et dix jours, et est enterré dans le monastère qu'il a fondé près de labasilique Saint-Laurent-hors-les-Murs[8].