En1968, Don Siegel fait la rencontre deClint Eastwood avec qui il travaillera sur cinq films et connaitra le succès à la fois commercial et critique; cette série de films comprend le polarUn shérif à New York (Coogan's Bluff, 1968), transposition d'un personnage de western à l'époque contemporaine, un diptyque de westerns,Sierra torride (Two Mules for Sister Sara, 1970), comédie picaresque avecShirley MacLaine etLes Proies (The Beguiled), film cynique sur fond deguerre de Sécession, à nouveau un polar avecL'Inspecteur Harry (Dirty Harry, 1971), le film le plus célèbre et le plus controversé de sa carrière. En1976, il tourne le westernLe Dernier des géants (The Shootist), seule collaboration personnelle avecJohn Wayne et chant du cygne de l’acteur, puis travaille avec Clint Eastwood une dernière fois en1979 pourL'Évadé d'Alcatraz (Escape From Alcatraz, 1979), suspense carcéral. Le réalisateur aura un impact décisif sur la carrière de Clint Eastwood en tant que réalisateur, lui donnant l'impulsion de passer derrière la caméra et apparaissant même comme acteur dans son premier film. En1982, il réalise son dernier filmLa Flambeuse de Las Vegas (Jinxed !), pendant le tournage duquel il s’entend mal avec la vedetteBette Midler et est victime d’une crise cardiaque. À sa sortie, le film reçoit un accueil critique défavorable.
Dès 1942, il fit part de son envie de réaliser des films, mais son contrat avec la Warner l'en empêcha, etJack Warner lui-même refusa de résilier ce contrat afin de continuer à profiter du talent de Don Siegel pour le montage.
Il fut le premier réalisateur à signer un film du nom d'Alan Smithee : il renia son filmDeath of a Gunfighter (1969) car l'acteur vedetteRichard Widmark, qui avait déjà fait virer le précédent réalisateurRobert Totten peu avant la fin du tournage, dénatura complètement l'œuvre en imposant ses propres choix artistiques.
Durant le tournage deL'Inspecteur Harry (1971), il souffrit d'une grippe etClint Eastwood le remplaça provisoirement pour une scène, ce qui marqua les débuts de réalisateur de celui-ci.