| Monoaminoxidasen | ||
|---|---|---|
| Bezeichner | ||
| Gen-Name(n) | MAOA,MAOB | |
| Enzymklassifikation | ||
| EC, Kategorie | 1.4.3.4, Oxidoreduktase | |
| Reaktionsart | Redoxreaktion | |
| Substrat | Monoamin + H2O + O2 | |
| Produkte | Aldehyd + NH3 + H2O2 | |
| Vorkommen | ||
| ÜbergeordnetesTaxon | Eukaryoten | |
DieMonoaminoxidasen (MAO) sindmitochondrialeEnzyme, dieMonoamine durchDesaminierung mit Hilfe vonH2O undO2 zu den entsprechendenAldehyden,Ammoniak undWasserstoffperoxid abbauen. Diese Reaktionen sind Teil derBiotransformation inEukaryoten und dienen dem Abbau giftiger Substanzen.
Man unterscheidet zwischen Monoaminoxidase-A (MAO-A), deren entferntesHomolog auch bei Pilzen nachgewiesen wurde, und derparalogen Monoaminoxidase-B (MAO-B), die es nur beiSäugetieren gibt. MAOs sind Membranproteine der äußerenMitochondrienmembran. Beide MAO-Gene sind auf dem kurzen Arm desX-Chromosoms lokalisiert.[1]
MAO-A und MAO-B finden sich imGehirn in denAstrozyten undNeuronen, aber auch außerhalb des Gehirns. Beide MAO-Enzyme sind vorwiegend in der Außenmembran der Mitochondrien lokalisiert.[2][3]
Die Desaminierung durch MAO-A und MAO-B weist sowohl Gemeinsamkeiten als auch Spezialisierungen auf. Im Einzelnen:
Die Desaminierung von Serotonin, Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin erfolgt unter Bildung folgender Abbauprodukte:
Einige Abbauprodukte derCatechol-O-Methyltransferase werden durch die MAO-A weiter zerlegt:
Beim Menschen ist die MAO-A außerhalb des Gehirns vorwiegend in den Nervenenden dessympathischen Nervensystems, in den Schleimhäuten des Darms und derPlazenta zu finden.[2] Sie baut die Monoamin-Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin und Dopamin ab, absteigend geordnet nach dem Einfluss der MAO-A auf ihren Abbau.[2]Mutationen imMAOA-Gen oder an seinem Promoter können zumMAO-A-Mangel und bei völligem Ausfall zumBrunner-Syndrom führen, das mit leichter geistiger Behinderung einhergeht. Die direkte Assoziation von MAO-A-Mangel mit Sucht- und Aggressionsverhalten konnte bisher in keiner Studie belegt werden.[1][5]
Die Lokalisierung derMAO-Gene beim Menschen auf dem X-Chromosom macht es schwierig, einerseits gleichermaßen gültige Aussagen für Männer und Frauen zu treffen, andererseits Ergebnisse ausTierversuchen auf den Menschen zu übertragen. Der Grund ist, dass Männer nur eine Kopie des X tragen und Veränderungen amMAO-A-Gen sich so anders auswirken, als wenn noch eine normale Kopie vorhanden wäre. Dennoch wurden Genvarianten gefunden, die auch in Studien mit großer Anzahl Teilnehmer mit Verhaltensänderungen assoziiert waren, wenn auch nur unter bestimmten Bedingungen. Beispielsweise wurde nachgewiesen, dass einAllel desMAO-A-Gens, welches über eine geringereTranskriptionseffizienz verfügt, mit höheren Schulden im Zusammenhang steht.[6][7]
Ein kompletter Ausfall der Monoaminoxidase A (Monoaminoxidase-A-Mangel) kann zumBrunner-Syndrom führen.
DieDunedin Multidisciplinary Health and Development Study ist eine auf lange Laufzeit angelegteKohortenstudie, die 1047 Personen begleitet, die im Lauf eines bestimmten Jahres inDunedin,Neuseeland geboren wurden. Caspi und Mitautoren untersuchten 2002 an den Teilnehmern die Hypothese, ob Männer, die als Kinder misshandelt wurden, unterschiedlich mit ihrer Vergangenheit klarkommen, und ob etwaige Unterschiede darin von der Höhe der MAO-A-Aktivität abhängen. Man wusste aus früheren Studien, dass misshandelte Tierjunge im Urin ähnlich veränderte Monoaminwerte aufweisen wie unter MAO-A-Mangel.[8][9]
Anhand eines sogenanntenVNTR im Promoter desMAOA-Gens schätzten Caspi u. a. die MAO-A-Aktivität ab und stuften sie in zwei Körbe ein: hoch und niedrig. Weiterhin wurde sogenanntes antisoziales Verhalten durch Auftreten eines von vier Symptomen festgestellt, wobei jedes Symptom unabhängig nach einer entsprechenden Norm bewertet wurde. In allen vier Gruppen, bei denen ein antisoziales Symptom auftrat, waren niedrige MAO-A-Werte ein eindeutiger Risikofaktor dafür. Im Ganzen gesehen stellten die misshandelten Personen mit niedrigem MAO-A-Wert 12 Prozent der Gesamtheit dar, aber 44 Prozent der wegen einer Gewalttat verurteilten. 85 Prozent der misshandelten Männer mit niedrigem MAO-A-Wert entwickelten das von der Studie definierte antisoziale Verhalten.[9]
In den Jahren 2004 bis 2006 erschienen sechs weitere Studien, die teilweise die Ergebnisse der Dunedin-Studie Caspis bestätigten, teilweise aber keine Hinweise darauf finden konnten. Bemerkenswert wegen der Anzahl ihrer Teilnehmer ist die Arbeit von Frazzetto und Mitautoren, die 2007 anhand einer gemischten Gruppe von 235 Psychiatriepatienten und gesunden Personen eine Bestätigung dafür ermittelten, dass ein niedriger MAO-A-Wert aufgrund des VNTR im Promoter zusammen mit einer Misshandlung in der Kindheit mit einem erhöhten Risiko für späteres aggressives Verhalten assoziiert sind.[10]
Auf der 73. Konferenz derAmerican Association of Physical Anthropologists im Jahr 2004 präsentierte Gibbons Daten über dasMAOA-Gen bei anderenPrimaten und spekulierte über die Möglichkeit, dass bestimmte Varianten des Gens den Trägern einen Vorteil in der Evolution verschafft hätten. Er nannte diese Varianten oder das Gen daswarrior gene (deutsch:Krieger-Gen). Allerdings waren bisher die einzigen stichhaltigen Ergebnisse von Studien mit großer Teilnehmerzahl nur bei starkem MAO-Mangel oder bei kindlichen Misshandlungserfahrungen erzielt worden.[11]
Massenmedial verbreitet wurde der Begriff desWarrior Gene erstmals, nachdem Lea und Mitautoren auf dem dreizehnten internationalenCongress of Human Genetics im Jahr2006 Daten veröffentlichten, die zeigen sollten, dass die südpazifische Ausbreitung derMāori mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für niedrige MAO-A-Werte einherging. Auch hier wurde ein direkter Zusammenhang mit dem Verhalten suggeriert, der so nicht gesichert ist. Zudem war die Arbeit von Caspi, auf die sich Lea bezog, mit europäischstämmigen Teilnehmern durchgeführt worden, während Leas Daten von 17 Māori stammten, von denen dann 60 Prozent erniedrigte MAO-A-Werte aufwiesen.[12][13]
Neuseeländische und überregionale Medien verbreiteten daraufhin Leas Behauptungen zusammen mit Interviewzitaten. Nach Veröffentlichung von Kritik aus den wissenschaftlichen Reihen antwortete Lea mit einem Fachartikel, in welchem er derAustralian Press Association Missverständnisse und fehlerhafte Zitate vorwarf. Die Einrichtung einer Ethikkommission mit Māori-Beteiligung wurde angekündigt. Deren zusammenfassender Review erschien 2009 unter dem Titel „Kriegergene und die Krankheit, Māori zu sein“ und hebt neben den offensichtlichen wissenschaftlichen Problemen der bisherigen Arbeiten hervor, dass keine der in der Literatur mit MAO-A-Mangel assoziierten psychischen Krankheiten für ein solches Unternehmen wie die Besiedlung des Südpazifik oder die militärische Fitness von Kriegern zuträglich seien.[14][13][15][16][17]
Die MAO-B baut imZNS insbesondere β-Phenylethylamin (PEA) undBenzylamin, und ebenso wie die MAO-A Dopamin ab. Seine Rolle beim Abbau des Neurotransmitters Dopamin macht die medikamentöse Blockade der MAO-B zu einer der möglichen Optionen in der Behandlung derParkinson-Krankheit. Der Abbau von PEA führt indirekt (mutmaßlich durch geringereTAAR1 Aktivierung) zu einer geringeren Ausschüttung des Neurotransmitters Noradrenalin, welcher von der MAO-A abgebaut wird. Eine medikamentöse (Teil-)Blockade beider MAO-Enzyme hat daher stärkere Auswirkung auf den Noradrenalinspiegel als die selektive Blockade der MAO-A.[18]
Marvin Zuckerman untersuchte im ZusammenhangSensation Seeking biochemische Korrelate. Demnach korrelieren MAO-B-Konzentrationen negativ mit selbstbeurteiltem Sensation Seeking (aber auch Aggressivitätund Impulsivität).[19]
Es gibt natürliche und künstlich synthetisierte Stoffe, die dieses Enzym hemmen und entsprechend Monoaminooxidase-Hemmer (MAOH) genannt werden. Einige Arzneistoffe mit MAOH-Wirkung werden alsAntidepressiva verwendet.Der natürliche MAOHHarmalin wird traditionell von verschiedenen südamerikanischen Indianervölkern in traditionellenAyahuasca-Zeremonien genutzt.