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Cortisol oderKortisol (auchHydrocortison undHydrokortison) ist einStresshormon, daskatabole (= abbauende)Stoffwechselvorgänge aktiviert und so dem Körper energiereiche Verbindungen zur Verfügung stellt. Seine dämpfende Wirkung auf dasImmunsystem wird in der Medizin häufig genutzt, um überschießende Reaktionen zu unterdrücken undEntzündungen zu hemmen.
Cortisol wird zur Gruppe derGlucocorticoide gerechnet. Die Bildung von Cortisol in derZona fasciculata derNebennierenrinde wird durch das sogenannteadrenocorticotrope Hormon (ACTH) aus demHypophysenvorderlappen stimuliert (ad-reno-cortico-trop = auf die Neben-nieren-rinde gerichtet). Eine Überfunktion führt zum klinischen Bild desMorbus Cushing, eine Unterfunktion wirdMorbus Addison genannt. Zudem ist Cortisol an der Regulation des Wachstums beteiligt.
In den 1930er Jahren befassten sich amerikanische und europäische Forscher unabhängig voneinander mit Wirkstoffen, die von den Drüsen derNebenniere abgesondert wurden.In den Organen kommen die wegen ihrer hormonellen Wirkung gesuchten Substanzen in winzigen Mengen vor. So war mit den damals vorhandenen Analysemethoden eine unmittelbare Strukturaufklärung unmöglich.Edward Calvin Kendall und Mitarbeiter mussten daher Drüsen von 1,25 Millionen Rindern aus Schlachthäusern extrahieren.[4] Aus dem Extrakt isolierten sie u. a. acht Steroide, welche zunächst alsCompounds A–H bezeichnet wurden. Kendall gab dann seinerCompound E den Namen Cortison;Compound F wurde später als Cortisol bezeichnet.Tadeus Reichstein konnte die chemische Struktur undKonfiguration der Substanz aufklären.[5][6][7]Diechirale Substanz kann formal vom Steroid-KohlenwasserstoffPregnan abgeleitet werden, wodurch sich die Nummerierung der Kohlenstoffatome ergibt. Sie enthält dreiHydroxygruppen und zweiKetogruppen, von denen die eine α, β-ungesättigt (konjugiert) ist, eine Enonstruktur. Die Hydroxygruppen werden als primär, sekundär und tertiär klassifiziert, was sich in der Reaktivität widerspiegelt.
Pregnan mit Nummerierung der Kohlenstoffatome.Die CH3-Gruppen und die CH3CH2-Gruppe sind β-konfiguriert, d. h. weisen auf den Betrachter.
Cortisol ist einSteroidhormon der Nebennierenrinde. Es entsteht ausCholesterin und ist daher abgeleitet vomIsopentenylpyrophosphat (IPP). Dabei findet zunächst in denMitochondrien der Nebennierenrinde die Synthese vonPregnenolon statt, einer gemeinsamen Vorstufe von Steroidhormonen (z. B. Cortisol), Mineralocorticoiden (z. B. Aldosteron), Androgenen (z. B.Testosteron) und Östrogenen (z. B. Östradiol). Das Enzym, das die Bildung von Pregnenolon über die Zwischenverbindung 20α,20β-Dihydroxycholesterin katalysiert, heißtCholesterindesmolase und ist eineMonooxygenase, dieNADPH alsCofaktor benötigt. Bei dieser Sechs-Elektronen-Oxidation werden drei NADPH- und drei Sauerstoffmoleküle verbraucht. Sie benötigt als Coenzym das Häm-haltigeCytochrom P450.Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Cortisolbiosynthese ist jedoch nicht die Cholesterindesmolase, sondern eine Cholesterin-Translokase, die sich an der äußeren Mitochondrienmembran befindet und das an der inneren Mitochondrienmembran benötigte Cholesterin transportiert. Dieses als „StAR-Protein“ (steroidogenic acute regulatory protein) bekannte Protein wird bei Anwesenheit von cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat) vermehrt exprimiert und ist daher der regulatorische Schritt, an dem das ACTH unter anderem die Cortisolsynthese beeinflusst.
Die Synthese vonPregnenolon ausgehend vonCholesterin. Zur besseren Übersicht ist nur ein Ring (D) der jeweiligenSteroide abgebildet.
Pregnenolon verlässt dasMitochondrium und wird durch eine 3β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase und eine Isomerase inProgesteron umgewandelt. ImEndoplasmatischen Reticulum (ER) wird dieses Progesteron durch das Enzym 17-Steroidhydroxylase in17α-Hydroxyprogesteron umgewandelt. Durch eine weitere Hydroxylierung unter Katalyse der21-Hydroxylase entsteht 11-Desoxycortisol, das dann wieder im Mitochondrium durch dieSteroid-11β-Hydroxylase in Cortisol umgewandelt wird. Bei allen beschriebenen Enzymen handelt es sich um spezifische eisenhaltigeCytochrom-P450-Enzyme. Bei einem Defekt von Enzymen der Cortisolbiosynthese (meist 21-Hydroxylase) wird die Sekretion von ACTH nicht über eine negative Rückkopplung durch Cortisol gehemmt, und es sammeln sich die Vorstufen des 11-Desoxycortisols an. Diese können nun vermehrt zur Synthese von Androgenen genutzt werden, und es tritt als Krankheitsbild einadrenogenitales Syndrom auf.
Für weitere pharmakologische Untersuchungen war es zwingend notwendig, chemische Synthesen zu entwickeln. Diese waren zwar für die „Kunst der Organischen Synthese“ Pionierleistungen, aber sehr aufwendig und ergaben sehr geringe Ausbeuten.Frühere Studien der Biosynthese hatten jedoch gezeigt, dass Corticoidein vivo ausProgesteron gebildet werden, indem sowohl C-11 als auch die Seitenkette hydroxyliert werden. Progesteron kann aus Steroiden pflanzlicher Rohstoffe, z. B. Sitosterin, hergestellt werden.Dies führte Forscher der US-amerikanischen Firma Upjohn dazu, nach Organismen im Erdboden zu suchen, welche durch ihren Stoffwechsel solche Hydroxylierungen möglich machten.Rhizopus arrhizus undR. nigricans waren in der Lage, Progesteron in 11α-Hydroxyprogesteron umzuwandeln.
Auf dieser Reaktion basierte eine Synthese, welche in sieben weiteren Schritten das erste Zielmolekül (Acetylcortisol) erreichte.[8] Die Substanz wird in der Regel – nicht nomenklaturgerecht – alsCortisolacetat oderHydrocortisonacetat bezeichnet.
Zwar besteht die Seitenkette an C-17 im Progesteron ebenfalls aus zwei Kohlenstoffatomen, wie im Zielmolekül, aber die Hydroxylierung von C-17 und C-21 war nicht einfach zu erreichen. Außerdem musste die α-Konfiguration der Hydroxygruppe an C-11 nach beta(β) invertiert werden. Strategisch war beabsichtigt, die Methylgruppe des Ketons (C-21) zu bromieren und durch eineFaworski-Umlagerung zur α,β-ungesättigten Carbonsäure bzw. deren Ester zu gelangen. Um selektiv die Methylgruppe zu bromieren, wurde diese aktiviert, indem nach dem Prinzip derClaisen-Kondensation mit Oxalsäure-diethylester ein Enolat erzeugt wurde. Dieses konnte durch Reaktion mit zwei ÄquivalentenBrom in das gewünschte Dibromketon übergeführt werden, welches durch Behandlung mit Natriummethoxid im selben Reaktionsgefäß den Steroid-Ester lieferte.
Dieser sollte nun mitLithiumaluminiumhydrid zum Alkohol reduziert werden, welcher eine weiter nutzbareAllylstruktur besitzt. Für die Reduktion war es notwendig, die Ketogruppe an C-3 zu schützen. Hierfür wurde die Dioxolan-Schutzgruppe verwendet. Bei der Umwandlung erfolgte aber eine Deprotonierung am C-6 (Tautomerie des konjugierten Enonsystems), was für die folgenden Reaktionsschritte jedoch unerheblich war.
Anstelle des Schützensvia Dioxolan wurde auch die Reaktion des Ketons mitPyrrolidin erforscht, bei der ein konjugiertes Dienamin entsteht, mit trigonalen Zentren an C-3, C-4, C-5 und C-6. Bei dessen Hydrolyse wird ebenfalls das Enonsystem zurückgebildet.
Strukturformel des Pyrrolidino-dienamins zur Synthese von Cortisol
MitAcetanhydrid wurde die HO-Gruppe an C-21 geschützt. Die C-C-Doppelbindung zwischen C-17 und C-20 ließ sich oxidieren:Osmiumtetroxid, kombiniert mitWasserstoffperoxid oder Phenyliodosoacetat lieferte Acetylcortisol („Hydrocortisonacetat“). Letzteres – selbst ein pharmazeutischer Wirkstoff – kann zu Cortisol „verseift“ (hydrolysiert) werden.
Cortisol besitzt ein sehr breites Wirkungsspektrum und hat imStoffwechsel vor allem Effekte auf den Kohlenhydrathaushalt (Förderung derGlukoseproduktion in der Leber und damit derInsulinwirkung entgegenwirkend), den Fettstoffwechsel (Förderung derlipolytischen Wirkung vonAdrenalin undNoradrenalin) und den Proteinumsatz (katabol). Cortisol hat eine ähnliche Wirkung wieAldosteron und wird deshalb in Niere, Darm und einigen anderen Geweben zuCortison oxidiert, das nicht an den Mineralcorticoid-Rezeptor bindet und daher keinen antidiuretischen Effekt besitzt, d. h., es behindert nicht die Ausscheidung giftiger Stoffe über denHarn. Bei einem Mangel an funktionstüchtigem Nebennierenrindengewebe (Morbus Addison) muss Cortisol substituiert werden.
Cortisol ist für denMenschen undhöhere Tiere das wichtigsteKortikosteroid-Hormon und lebensnotwendig.Es ist neben denKatecholaminen ein wichtigesStresshormon und beeinflusst unter anderem den Blutdruck.[9] Das Cortisolsystem reagiert aber träger als das Katecholaminsystem, da es anders als Katecholamine und Glucagon nicht über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, sondern über eine Regulation der Genexpression wirkt.Hierbei bindet Cortisol an den nukleärenGlucocorticoidrezeptor. Dieser wird dadurch in seiner Eigenschaft alsTranskriptionsfaktor aktiviert und führt zurExpression verschiedener Zielgene, z. B. vonEnzymen derGluconeogenese oder auch von β2-Adrenozeptoren. So erklären sich die Wirkungen von Cortisol auf den Stoffwechsel. Daneben kann der cortisolgebundene Glucocorticoidrezeptor auch direkte Wechselwirkungen mit anderen Transkriptionsfaktoren (z. B.NF-κB) eingehen, dieser Mechanismus spielt für die Wirkung auf dasImmunsystem eine Rolle (s. u.).
Die höheren Instanzen der Cortisol-Ausschüttung sind derHypothalamus über dieHypophyse. Der Hypothalamus setzt hierbei dasCRH (Corticotropin-releasing Hormone) frei, das in derAdenohypophyse (Hypophysenvorderlappen) zur Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) führt. Bemerkenswert bei diesen Hormonen ist einepulsatile Freisetzung, das heißt, sie werden in regelmäßigen Schüben (7–10 pro Tag) ausgeschüttet.[10]Die Cortisolwerte imBlutserum liegen für gewöhnlich am Morgen bei 165–690 nmol/l (Cortisol total) bzw. bei 5–23 nmol/l (freies Cortisol) und weisen eine typische Schwankung im Tagesverlauf auf (circadiane Rhythmik). Der höchste Wert wird morgens kurz nach dem Aufwachen erreicht (Cortisol Awakening Response, CAR). Wegen dieser starken circadianen Schwankung ist die einmalige Messung von Cortisol nicht sinnvoll. Die Überprüfung der Nebennierenrindenfunktion erfordert daher die Bestimmung eines Cortisol-Tagesprofils.
Cortisol wirkt in höheren Dosenentzündungshemmend undimmunsuppressiv. Hydrocortison, wie die synthetische Form von Cortisol in der Pharmakologie genannt wird, wird zur Immunsuppression oral eingenommen oder intravenös injiziert. Hierbei muss aber beachtet werden, dass die Wirkung der intravenös applizierten Dosen die der oral verabreichten deutlich übersteigt, da Cortisol in der Leber metabolisiert wird (Glukoronidierung und anschließend Ausscheidung über die Niere, sieheFirst-Pass-Effekt). Jedoch ist diese Methode effektiver bei Erkrankungen mit gestreuten Symptomen wieNesselsucht.
Zur entzündungshemmenden Wirkung (etwa beiEkzemen) wird Hydrocortison alsSalbe auf die betroffenen Hautpartien aufgetragen. Bei Gelenkentzündungen (beispielsweise durchGicht) kann der Wirkstoff auch in das entzündete Gelenk injiziert werden.
↑Vgl. auch T. Oyama, A. Matsuki:Plasma cortisol level during anaesthesia and surgery in man. In:Der Anaeasthesist. Band 20, 1971, S. 140 ff.
↑Vgl. auch M. Follenius, G. Brandenberger, B. Hietter, M. Siméoni, B. Reinhardt;Diurnal cortisol peaks and their relationships to meals. In:J Clin Endocrinol Metab. Band 55, 1982, S. 757 ff.
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