In seiner Jugend galt der sportlich begabte Andronikos als gewalttätig. Nach dem von ihm mitverschuldeten Tod seinesBruders im Jahr 1320, dem der Tod seines tief bekümmerten Vaters, Mitkaiser Michael IX. folgte, schloss ihn sein Großvater von der Thronfolge aus. Andronikos rebellierte. Dabei nutzte erDidymoticho als sichere Basis gegen Konstantinopel. Nach einemBürgerkrieg wurde er 1325 zumMitregenten seines Großvaters gekrönt. Der Streit brach jedoch erneut aus und trotz der Hilfe desbulgarischen ZarenMichail III. Schischman wurde der ältere Andronikos 1328 zur Abdankung gezwungen.
Während seiner Regierungszeit konnte Andronikos III. den Verfall desByzantinischen Reiches vorübergehend bremsen. Er versuchte, die militärische Initiative in Europa und Kleinasien wieder an sich zu ziehen und war ständig in Kriege verwickelt. Die Bemühungen des Kaisers waren dabei von wechselhaftem Erfolg. Im Osten konnten dieOsmanen ihr Gebiet erweitern und das byzantinischeKleinasien bis auf wenige Enklaven erobern. Im Westen verlor Andronikos III. 1332 mit derSchlacht von Rusokastro gegen den bulgarischen ZarIwan Alexander die letzte große Schlacht derByzantinisch-Bulgarischen Kriege. Er annektierte jedoch bis 1337 weite Teile derlateinisch dominierten GebieteThessalien undEpirus, womit den Byzantinern letztmals eine kraftvolle militärische Offensive gelang. Die neuen Eroberungen gingen 1348, sieben Jahre nach Andronikos' Tod, an dieSerben unterStefan Dušan wieder verloren. Auch die von seinem Großvater weitgehend demontierte Flotte organisierte Andronikos neu. 1329 eroberte er die InselnChios undSamos, 1336Lesbos vonGenua zurück.
Andronikos' oberster Minister war Johannes Kantakuzenos, der spätere KaiserJohannes VI. Während Kaiser Andronikos sich hauptsächlich darum bemühte, die Feinde des Byzantinischen Reiches militärisch zu bekämpfen, ordnete Johannes Kantakuzenos erfolgreich die Verwaltung. Im Streit um denHesychasmus unterstützte Andronikos dessen FührerGregorios Palamas gegen die AngriffeBarlaams von Kalabrien, der schließlich 1341 auf einer Synode, der Andronikos vorsaß, verurteilt wurde. Beim Versuch, den Staatshaushalt zu sanieren, scheiterte Andronikos jedoch ebenso wie beim Versuch, durch die Einrichtung eines obersten Gerichtshofes Korruption und Ämterkauf einzudämmen.
Andronikos starb 1341 überraschend im Alter von 44 Jahren und hinterließ seinen achtjährigen Sohn Johannes V. als Nachfolger. Mit dem Tod des tatkräftigen Kaisers begann endgültig der unaufhaltsame Nieder- und Untergang des Byzantinischen Reiches. Johannes war zu jung, um selbst regieren zu können und daher von seinen Regenten und Verwaltern abhängig, die schon bald begannen, sich gegenseitig zubefehden. Die Folge waren mehrere Bürgerkriege, in denen die verbliebenen Ressourcen des Reiches aufgezehrt wurden, sodass jede Widerstandskraft gegen seine äußeren Feinde verloren ging.