Adrenalin besitzt ein Stereozentrum, somit existieren zweiEnantiomere. Die wirksame Form (Eutomer) des Adrenalins besitztstereochemisch eine (R)-Konfiguration [(R)-Adrenalin oder (−)-Adrenalin]. (R)-Adrenalin ist etwa 20- bis 50-mal wirksamer als (S)-Adrenalin.[7]
Eine häufig gebrauchteBezeichnung für Adrenalin (ursprünglich ein Markenname) ist der – von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) vergebene –internationale FreinameEpinephrin (altgriechischἐπίepí ‚auf‘ undνεφρόςnephrós ‚Niere‘).
Ist der Name „Adrenalin“ durch keinenDeskriptor näher gekennzeichnet, ist das natürlich vorkommende (R)-(−)-Adrenalin (=L-Adrenalin) gemeint. (S)-(+)-Adrenalin hat dagegen praktisch keine Bedeutung.
Den ersten Hinweis auf eine im Nebennierenmark vorkommende und von dort in die Blutbahn freigesetzte Substanz, die sich mitEisen(III)-chlorid anfärben ließ, fand 1856 der französische PhysiologeAlfred Vulpian. Dass diese Substanz außerordentliche pharmakologische Eigenschaften besitzen musste, stellten 1893/94 der praktizierende ArztGeorge Oliver und der PhysiologeEdward Albert Schäfer fest. Dasselbe gelang 1894 dem Krakauer PhysiologenNapoleon Cybulski mit seinem AssistentenWładysław Szymonowicz. 1896 publizierte der AugenarztWilliam Bates seine Beobachtungen.[8]
John Jacob Abel stellte 1897 bzw. 1900[9] die noch unreine Substanz dar und gab ihr den Namen „Epinephrin“. Inspiriert durch seine Arbeiten isoliertenJokichi Takamine undThomas Bell Aldrich (1861–1938) 1901 diese und ließen die kristallinische[10] Substanz von der Firma Parke, Davis & Co. unter dem Namen „Adrenalin“ vertreiben.[9][11] Obgleich Abels Epinephrin sich später als einArtefakt der Isolierung herausstellte, wird der Name Epinephrin bis heute synonym für Adrenalin gebraucht.[12][13]
Adrenalin (in den 1930er Jahren auch „Sympathin I“[17] genannt) war das erste Hormon, das rein hergestellt und dessen Struktur bestimmt wurde. Die weitere Adrenalinforschung führte zu den beiden anderen körpereigenenCatecholaminenNoradrenalin undDopamin.
Die Biosynthese und die Freisetzung von Adrenalin kann durch nervale Reize, durch Hormone oder durch Medikamente gesteuert werden. Nervale Reizung fördert die Umwandlung vonL-Tyrosin zuL-Dopa und von Dopamin zu Noradrenalin.Cortisol, das Hormon derNebennierenrinde, fördert die nachfolgende Umwandlung von Noradrenalin zu Adrenalin.
Die Adrenalinproduktion kann auch durch einen negativen Feedback-Mechanismus reguliert werden. Ansteigende Adrenalinspiegel sind mit derL-Tyrosin-Bildung negativrückgekoppelt, bei erhöhten Adrenalinspiegeln wird also dieL-Tyrosin-Bildung gebremst.
Adrenalin wird nach seiner Freisetzung relativ schnell wieder abgebaut. So beträgt diePlasmahalbwertszeit von Adrenalin bei intravenöser Gabe nur eine bis drei Minuten. Am Abbau von Adrenalin sind insbesondere die EnzymeCatechol-O-Methyltransferase (COMT) undMonoaminooxidase (MAO) beteiligt. Das durchO-Methylierung (COMT) gebildete primäre Abbauprodukt Metanephrin (sieheMetanephrine) besitzt bereits keine nennenswerte biologische Aktivität mehr. Durch weitere, insbesondere oxidative Stoffwechselprozesse unter Beteiligung der Monoaminooxidase ist eineMetabolisierung zuVanillinmandelsäure und 3-Methoxy-4-hydroxyphenylethylenglykol (MOPEG) möglich. Diese Stoffwechselprodukte werden inkonjugierter (z. B. alsSulfate) und unkonjugierter Form über denUrin ausgeschieden. Der zuverlässige qualitative und quantitative Nachweis aller Metabolite gelingt durch die Kopplung verschiedener chromatographischer Verfahren.[20]
Adrenalin ist ein Stresshormon und schafft als solches die Voraussetzungen für die rasche Bereitstellung von Energiereserven, die in gefährlichen Situationen das Überleben sichern sollen (Kampf oder Flucht). Diese Effekte werden auf subzellularer Ebene durch Aktivierung derG-Protein-gekoppelten Adrenorezeptoren vermittelt.
Von besonderer Wichtigkeit ist die Wirkung von Adrenalin auf das Herz-Kreislauf-System. Hierzu zählt u. a. der Anstieg des zentralen Blutvolumens, der durchKontraktion kleinerBlutgefäße, insbesondere in derHaut und in denNieren, über die Aktivierung vonα1-Adrenozeptoren geschieht. Zugleich wird eineβ2-Adrenozeptor-vermittelteErweiterung zentraler undmuskelversorgender Blutgefäße beobachtet.
Die Aktivierung vonβ1-Adrenozeptoren führt zu einer erhöhten Herzfrequenz (positivchronotrope Wirkung), einer beschleunigten Erregungsleitung (positivdromotrope Wirkung), einer erhöhten Kontraktilität (positivinotrope Wirkung) und einer Senkung der Reizschwelle (positivbathmotrope Wirkung). Diese Effekte verbessern die Herzleistung und tragen mit der Konstriktion kleiner Blutgefäße zur Erhöhung des Blutdrucks bei. Nach Vorbehandlung mitAlpha-Blockern führt Adrenalin jedoch zu einer paradoxen, therapeutisch genutzten Senkung des Blutdrucks (Adrenalinumkehr). Auch sehr niedrige Adrenalindosen (< 0,1 µg/kg) können eine leichte Senkung des Blutdrucks bewirken, die mit einer selektiven Aktivierung von β2-Adrenozeptoren der Blutgefäße erklärt wird.[21]
Chronisch erhöhte Adrenalinspiegel werden mit einerHypertrophie des Herzens in Verbindung gebracht.
Neben der oben genannten Funktion auf das Herz-Kreislauf-System ist die Steigerung der Atmung und eine vorübergehende Inaktivierung nicht benötigter Prozesse, z. B. der Verdauung, im Rahmen der Stresshormonfunktion des Adrenalins von Bedeutung. Adrenalin führt über eine Aktivierung von β-Adrenozeptoren zu einer Erschlaffung derglatten Muskulatur. Dies hat beispielsweise eine Ruhigstellung desMagen-Darm-Trakts (Hemmung derPeristaltik) und eine Erweiterung der Bronchien zur Erleichterung der Atmung als Folge (β2-Adrenozeptoren). Ebenfalls über β2-Adrenozeptoren kann Adrenalin eine Relaxation desUterus von Schwangeren bewirken. Andererseits kann Adrenalin in Organen, die vorwiegend α1-Adrenozeptoren exprimieren, eine Kontraktion der glatten Muskulatur vermitteln. So führt Adrenalin zu einer Kontraktion desSchließmuskels derHarnblase.
Die Freisetzung von Adrenalin aus der Nebenniere führt zu einer Mobilisierung von körpereigenen Energieträgern durch Steigerung des Fettabbaus (Lipolyse). Diese Lipolyse wird durch eine β-Adrenozeptor-vermittelte (vorwiegend β3-Adrenozeptoren) Aktivierung derhormonsensitiven Lipase katalysiert. Ebenso führt ein Anstieg des Adrenalinspiegels zu einer Freisetzung und Neubildung von Glucose und damit zu einem Anstieg desBlutzuckerspiegels (β2-Adrenozeptoren). Dieser alsAdrenalinglucosurie (bzw.Adrenalinglykosurie) bezeichnete, 1901 vonLéon Blum entdeckte[22] Effekt wird durchα2-Adrenozeptor-vermittelte Hemmung derInsulinproduktionen und die β-Adrenozeptor-vermittelte Freisetzung vonGlucagon verstärkt. Im Muskel kommt es durch Adrenalin zu verstärkter Glucose-Aufnahme. Adrenalin führt ebenfalls zu einer Erhöhung desEnergieumsatzes (vorwiegend β2-Adrenozeptoren).[21]
Beobachtete zentralnervöse Effekte als Stresshormon werden als reflektorisch angesehen, da in der Nebenniere gebildetes Adrenalin dieBlut-Hirn-Schranke nicht passieren kann. Ungeachtet dessen konnte in einigen Neuronen des Zentralnervensystems vor Ort produziertes Adrenalin als Neurotransmitter nachgewiesen werden. Diese Neurone kommen insbesondere in derArea reticularis superficialis ventrolateralis vor. Die Funktion dieser adrenergen Neurone ist nicht genau bekannt, jedoch wird eine Rolle bei der zentralen Blutdruckregulation und beimBarorezeptorreflex diskutiert.[23]Das zentrale Nervensystem nimmt denStressor wahr, daraufhin wird derHypothalamus aktiv und aktiviert denSympathicus. Dessen anregende Wirkung auf das Nebennierenmark bewirkt dessen Ausschüttung von Adrenalin undNoradrenalin.
Als Folge einer Adrenalinfreisetzung oder einer lokalen Adrenalinanwendung könnenSchweißproduktion,Gänsehaut (pilomotorischer Reflex) und eine Pupillenerweiterung (Mydriasis) beobachtet werden. Zudem bekommt man auch einen trockenen Mund. Adrenalin ist ferner an derBlutgerinnung undFibrinolyse beteiligt.
Zur Synthese des Adrenalins sind in der Literatur[24] mehrere Verfahren beschrieben. Das klassische Syntheseverfahren umfasst drei Schritte:Brenzkatechin (1) wird mitChloressigsäurechlorid (2) zum 3,4-Dihydroxy-ω-chloracetophenon (3)acyliert. Die Reaktion entspricht indirekt derFriedel-Crafts-Acylierung, der bevorzugte Weg führt gleichwohl über die Ester-Zwischenstufe und schließt so eineFries-Umlagerung mit ein. Die Aminierung des Chloracetophenons mitMethylamin ergibt das Adrenalon (4); die anschließendeReduktion liefertracemisches Adrenalin (5). DieRacematspaltung ist mit Hilfe von (2R,3R)-Weinsäure möglich.
Synthese des Adrenalins (5) aus Brenzkatechin (1) und Chloressigsäurechlorid (2) (s. a. Text)
Wie alle Katecholamine ist Adrenalin oxidationsempfindlich. Ein Oxidationsprodukt des Adrenalins istAdrenochrom. Für die Oxidation kann manSilber(I)-oxid (Ag2O) verwenden. Die Oxidation des Adrenalins kann auch in wässriger Lösung durch Spuren vonEisen- undIodidionenkatalysiert werden.Antioxidantien, wie z. B.Ascorbinsäure undNatriummetabisulfit können die Bildung von Adrenochrom verlangsamen. Die Geschwindigkeit der Oxidation ist darüber hinaus vompH-Wert der Lösung abhängig. Als Stabilitätsoptimum gilt ein leicht saurer pH-Wert.
Für die Anwendung in derNotfallmedizin wird Adrenalinintravenös, alternativ auchintraossär, früher auchendobronchial (erstmals 1967 beschrieben[27] und 1974[28] etabliert) undintrakardial, verabreicht. In den aktuellen Empfehlungen desEuropean Resuscitation Council wird die Gabe von Adrenalin bei der Reanimation als Standard empfohlen.[29] In einer großen placebo-kontrollierten Studie konnte ein verbessertes Überleben durch Anwendung von Adrenalin bei der Reanimation außerhalb des Krankenhauses gezeigt werden, allerdings ging dies auch mit einer höheren Zahl von neurologischen Schäden einher.[30]
Ein weiteres Hauptanwendungsgebiet von Adrenalin in der Medizin ist derKreislaufschock, beispielsweise beianaphylaktischen Reaktionen oderSepsis. Die Behandlung anaphylaktischer Reaktionen und des anaphylaktischen Schocks erfolgt über eine intramuskuläre Verabreichung von Adrenalin. Sollte im akuten Schockgeschehen keine Zustandsbesserung mit derintramuskulären Gabe erfolgen, kann Adrenalin auchintravenös titriert verabreicht werden.[31] Für Patienten mit schwerwiegenden allergischen Reaktionen in der Vergangenheit (z. B. drohende Erstickung durch Anschwellen derStimmritze (Glottisödem)) stehen Adrenalin-Fertigspritzen zur Verfügung, die dann von dem Betroffenen nach einer Allergenexposition mit beginnender Symptomatik selbst appliziert werden können.
Für die Anwendung in der Herz-Lungen-Wiederbelebung und beim Schock stehen die den Blutkreislauf zentralisierenden Wirkungen des Adrenalins im Vordergrund. Durch eine Aktivierung von α1-Adrenozeptoren wird eine Konstriktion kleiner Blutgefäße in der Haut und in den Nieren erreicht, während große zentrale Blutgefäße erweitert werden. Auf diese Weise soll Adrenalin den koronaren und zerebralen Perfusionsdruck steigern.
Im August 2024 wurde in den USA[32] und in der EU[33][34] ein Adrenalin-Nasenspray für die Notfallbehandlung von allergischen Reaktionen vom Typ I, einschließlich lebensbedrohlicher Reaktionen (Anaphylaxie), bei Erwachsenen und Kindern (Körpergewicht mindestens 30 Kilogramm) zugelassen.
Für die Anwendung als Zusatzmedikation bei der akutenLaryngitis subglottica („Pseudokrupp“) steht Adrenalin als Lösung zurInhalation zur Verfügung. Bis 2002 waren in Deutschland Adrenalin-haltige Inhalationspräparate auch für die Akutbehandlung desAsthma bronchiale zugelassen. Mit Inkrafttreten desFCKW-Verbots wurden diese jedoch vom Markt genommen. Die inhalative Anwendung anderer Adrenalinpräparate zur Akutbehandlung asthmatischer Beschwerden ist somit außerhalb derarzneimittelrechtlichen Zulassung und entspricht einemOff-Label-Use.
Die Anwendung des Adrenalins bei Atemwegserkrankungen basiert auf seiner bronchienrelaxierenden Wirkung, die über eine Aktivierung von β2-Adrenozeptoren vermittelt wird. Systemische Nebenwirkungen nachResorption müssen jedoch in Kauf genommen werden.
Adrenalin kann weiterhin zur lokalen Gefäßverengung bei Blutungen eingesetzt werden. Die gefäßverengende Wirkung wird auch zum Schließen vonCuts imBoxsport verwendet. Diese vasokonstriktive Wirkung beruht auf einer Aktivierung von α1-Adrenozeptoren kleiner Blutgefäße in der Haut und im Muskelgewebe und ihrer darauf folgenden Verengung.
Verdünntes Adrenalin (etwa als 1:1000 bzw. 1:5000 verdünnteSuprarenin-Lösung) wird ferner, nachdem der ChirurgHeinrich Braun Untersuchungen mitKokain dazu angestellt hatte, seit Beginn des 20. Jahrhunderts alsvasokonstriktiver Zusatz zuLokalanästhetika verwendet, um deren Abtransport zu verlangsamen und damit ihre Wirkungsdauer zu verlängern und auch die Toxizität zu verringern.[35]
Adrenalin ist das Mittel der zweiten Wahl beiBetablockervergiftungen und kann eingesetzt werden, wenn kein spezifischer β-Agonist zur Verfügung steht.[36] Für diese Notfallanwendung besteht jedoch ebenfalls keine arzneimittelrechtliche Zulassung (Off-Label-Use).
Die Nebenwirkungen des Adrenalins entsprechen weitgehend seinen Hauptwirkungen und sind auf dessen Bedeutung als Stresshormon zurückzuführen. Adrenalin führt zu einer Kontraktion kleiner Blutgefäße, insbesondere der Haut und der Nieren, verbunden mit einem Blutdruckanstieg und, insbesondere bei lokaler Anwendung, vereinzeltenNekrosen. Bei systemischer Anwendung stehen kardiale Nebenwirkungen, wie z. B. Herzinsuffizienz,Angina-pectoris-Anfälle, Herzinfarkt, tachykarde Herzrhythmusstörungen, bis hin zum Kammerflimmern und Herzstillstand im Vordergrund. Daher ist seine Anwendung teilweise umstritten. Die systemische Anwendung von Adrenalin kann darüber hinaus eine Erhöhung des Blutzuckerspiegels (Hyperglykämie), eine Erniedrigung des Kaliumspiegels (Hypokaliämie), einemetabolische Azidose und eine Absenkung derMagnesiumkonzentration (Hypomagnesiämie) zur Folge haben. Des Weiteren können Mydriasis,Miktionsschwierigkeiten, Speichelfluss, Schwitzen bei gleichzeitigem Kältegefühl in den Extremitäten,Übelkeit,Erbrechen,Schwindel undKopfschmerz beobachtet werden. Als neurologische Nebenwirkungen durch den Einsatz von Adrenalin können Ruhelosigkeit, Nervosität, Angst, Halluzinationen, Krämpfe und Psychosen auftreten.
Einige Inhalationsanästhetika, die das Herz für Katecholamine sensibilisieren, führen zu einer verstärkten Wirkung von Adrenalin am Herz und somit zu einer erhöhten Gefahr von Herzinsuffizienz, Angina-pectoris-Anfällen, Herzinfarkt und tachykarden Herzrhythmusstörungen.
Die Wirkungen und Nebenwirkungen von Adrenalin können ebenfalls durch eine Hemmung des Adrenalinabbaus oder einer vermehrten (Nor-)Adrenalinfreisetzung verstärkt werden. Dies ist insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung vonMAO-Hemmern, Levodopa,L-Thyroxin,Theophyllin,trizyklischen Antidepressiva undReserpin zu beobachten.
Adrenalin seinerseits hemmt die blutdrucksenkende Wirkung vonAlphablockern und die kardialen Effekte der Betablocker. Da Adrenalin zu einem Anstieg des Blutzuckerspiegels führt, ist die WirkungoralerAntidiabetika herabgesetzt.
Adrenalin wird als Lösung intravenös verabreicht. Typischerweise ist die Konzentration in einer Ampulle 1 mg/ml (auch als Adrenalinlösung 1:1.000 oder Adrenalinlösung 0,1%ig bezeichnet). Je nach Anwendungsgebiet ist es gebräuchlich, im Verhältnis 1:10 mit 0,9 %Natriumchloridlösung zu verdünnen (dann als Adrenalinlösung 1:10.000 oder Adrenalinlösung 0,01%ig bezeichnet). Die Reanimationsdosis beträgt 1 mg alle 3–5 Minuten.[37] In der Intensivmedizin und zur Behandlung einesLow-output-Syndroms wird bei Erwachsenen eine Dosierung von 2–20 µg/min[38] eingesetzt.
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