史上最強のイレギュラー・シグマの反乱から半年後。一度は減少したかに見えたイレギュラーは増加の一途をたどり、各地でイレギュラーハンターの基地が破壊されるという事件が起こっていた。その事件を起こしているのは、特殊な制御チップを埋め込まれた、言わば人工的に作られたイレギュラーであり、そのチップには滅んだはずの"Σ"（シグマ）のマークが刻まれていた。
第17部隊の隊長となっていたエックスはそのイレギュラーを製造しているという基地に赴き、その破壊に成功するが、時を同じくして各地で特A級のレプリロイド達の反乱が勃発。その背後には、「カウンターハンター」と呼ばれる3体の謎のレプリロイドの存在があった。
一方、先の戦いで大破した戦友・ゼロは頭脳チップが奇跡的に無傷であったが、ボディの修復はレプリロイド工学の権威、ケイン博士にも不可能であり、基地にチップが保管されたままの状態であった。そんな中、反乱を鎮圧していくエックスの元に、突如カウンターハンターから通信が入る。それは「我々と一騎打ちを行え。もし勝利できればゼロのボディを渡す」という、エックスへの宣戦を布告するものであった。
カウンターハンターの正体、そして最終目的は何なのか。本当にゼロは復活することができるのか。答えを得るためにエックスは戦い続ける。