曹操病死，其子曹丕继位为魏王。汉献帝在华歆、曹洪、曹休等威逼下让帝位于曹丕，曹丕称帝，建国号魏，定都许昌。

公元221年，刘备在成都称帝。刘备为报关羽被东吴所杀之仇，决定大举兴兵伐吴。张飞鞭挞副将范疆、张达。范疆、张达怀恨杀了张飞，割下首级献给东吴。孙权结好魏国，曹丕封孙权为吴王，加九锡。

不久，刘备大败吴兵，从巫峡建平起，直至彝陵界口，七百余里连接四十余寨。黄忠私自出战斩吴将史迹，中埋伏后，中箭回营身亡。刘备大战獍亭。关兴斩潘璋首级而归，糜芳、傅士仁来降被剐。

孙权求和不得，拜陆逊为大都督。陆逊令诸将坚守勿战。刘备求战不得，移寨于山林树木间避暑。陆逊欲等其兵疲意困，后发制人。吴主领兵响应。曹丕派兵袭东吴。孔明命马良速让刘备改屯诸营，但为时已晚。陆逊先使部下探明蜀兵虚实，夜里借东南风放火，刘备败走，被赵云救入白帝城。

刘备彝陵战败后，染病不起，托孤于孔明。孔明于刘备死后立刘禅为帝。曹丕趁刘备去世，用五路大兵夹攻之。蜀后主请丞相孔明理事，孔明言四路兵皆可退。唯余东吴一路尚无把握，又禀明后主，派邓芝往东吴，消除旧怨，共拒曹魏。