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延续美国陆军特种部队老兵约翰·兰博在缅甸事件后愿意回家后的11年，兰博在美国亚利桑那州与墨西哥边境接手已故父亲的牧场继续过着朴实的农场生活，并与老朋友玛丽亚·贝尔特兰和她的孙女加布里埃拉一起管理牧场，从中意外享受了一段家庭生活的温馨，并偶尔协助当地救援遭遇山难的旅客。然而在某一次救援大雨侵袭的山难当中，因为兰博没法拯救所有受难者，导致其不自觉回想起当年在越南战场上没法救助同袍的痛苦过去而无力自拔。

到了当今，加布里埃拉在即将离家就读大学，借由远居墨西哥的童年好友吉赛儿得到当年抛弃自己的生父曼努埃尔消息，希望知悉当年生父为何不顾母女二人而离去的原因。虽遭兰博和奶奶的劝阻仍冒险进入未知的墨西哥与其吉赛儿接应。随后在举止不寻常的吉赛儿协助下带到曼努埃尔的公寓，却得到了曼努埃尔对两母女毫无关心的冷血回应。怅然若失的加布里埃拉受吉赛儿引诱去了夜店借酒消愁，早有异心的吉赛儿趁机下药弄昏了加布里埃拉，并将她卖给当地人口贩子。人口贩子以毒品控制所有女子，并以暴力殴打逃走的人，使这些被拐带的女子不敢逃走。

另一方面，玛丽亚在孙女长时间彻夜未归而向兰博求助。兰博赶往墨西哥，向曼努埃尔和吉赛儿询问加布里埃拉的下落。透过逼问曼努埃尔和戳破吉赛儿只因贪财而出卖朋友的恶行后，最终取得了该夜店的人口贩子的线索。但兰博因一时气愤而孤军深入敌营，因而反遭人口贩子借故施计、联合另一批贩毒集团以人数绝对优势制服、殴打兰博至半死兼财物尽失，人口贩子兄弟的老大在离开前更向他声言加布里埃拉因其妄动而会更加悲惨。随后本来并未被毒品、性暴力侵犯的加布里埃拉开始被注射过量毒品并送到妓院摧残。兰博则受到一名继续调查人口贩子兄弟血案独立记者卡门的救援而在昏迷四天后醒来，一心复仇的他决定先救出加布里埃拉和其他女子，但其他女子又因为担心人命贩子而不敢逃走。回程中，看着受到摧残的加布里埃拉无法撑过性侵伤势和药物过量中毒而死亡，极为愤怒的兰博展开了复仇。借由卡门的帮助，除了杀光人口贩子的窝藏地之外，甚至将人口贩子老大的弟弟斩首，使得老大召集一批贩毒集团武装分子准备前往寻仇。

早知后果的兰博送走了玛丽亚，在并争取时间在自家牧场各处布满地道、致命陷阱、各种武器迎战人口贩子，导致武装分子在缺乏情报下全军覆没，但兰博在乱战当中亦受伤，最后兰博以剖胸活摘心脏的方式手刃了人口贩子老大。虚弱的兰博在一切结束后坐在老家门廊上，发誓要继续战斗，让他所爱的人的意志永存。