西野にとって通算31枚目のシングルとなる今作。表題曲「Girls」はアドベンチャーゲーム「レイトン」シリーズの続編「レイトン ミステリージャーニー カトリーエイルと大富豪の陰謀」のテーマ曲として書き下ろされたもので、西野はこの歌詞について「儚くも強く頑張っている女性をイメージして、“女の子の応援歌”として作詞しました」とコメントしている。