已退休多年的寻宝猎人内森·德雷克受情势所逼而重操旧业。当德雷克早已被认定身亡的哥哥山姆再次现身，寻求内森的帮忙以拯救其性命，同时给予他一个无法拒绝的冒险邀约时，内森再次踏上旅程。这场德雷克一生碰过最大规模的冒险，将会考验他的身体极限和决心，以及他最终愿意牺牲什么来拯救所爱之人。

在寻找亨利·埃弗瑞船长失落已久的宝藏的过程中，山姆和德雷克必须找到莱博塔利亚，马达加斯加丛林深处的海盗乌托邦。这是一场走遍世界的旅程，玩家必须穿越丛林岛屿、遥远的城市以及白雪皑皑的山峰去寻找埃弗瑞的财富。

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Set three years after the events of UNCHARTED 3: Drake’s Deception, Nathan Drake has presumably left the world of fortune hunting behind. However, it doesn’t take long for adventure to come calling when Drake’s brother, Sam, resurfaces seeking his help to save his own life and offering an adventure Drake can’t resist.                                                      

On the hunt for Captain Henry Avery’s long-lost treasure, Sam and Drake set off to find Libertalia, the pirate utopia deep in the forests of Madagascar. UNCHARTED 4: A Thief’s End takes players on a journey around the globe, through jungle isles, urban cities and snow-capped peaks on the search for Avery’s fortune.

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舞台は前作『アンチャーテッド -砂漠に眠るアトランティス-』から3年後。

主人公「ネイサン・ドレイク（ネイト）」は共に冒険を歩んできた
女性「エレナ」と結ばれ、幸せな生活を送っていた。
結婚を機に危険なトレジャーハンター稼業を引退していたネイトだったが、
ある日、死別したと思われていた兄「サム」が来訪し、
冒険への協力を依頼される。

サムが持ちかけたのは、18世紀に存在した海賊王「ヘンリー・エイブリー」の
秘宝が眠るとされる海賊たちの国“リバタリア”への冒険だった。
苦悩の末、ネイトはエレナとの平和な生活を抜け出し、
サムとの冒険に乗り出すことを決める。

世界中で秘宝に繋がる手がかりを探すうちに、
やがて2人は“リバタリア”があるとされるマダガスカルの地へと導かれてゆくが…。